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Novel water-soluble indirubin derivatives and organometallic complexes with quinoxalinone ligands for the investigation of antiproliferative structure-activity relationships

Ginzinger, Werner (2010) Novel water-soluble indirubin derivatives and organometallic complexes with quinoxalinone ligands for the investigation of antiproliferative structure-activity relationships.
Dissertation, Universität Wien. Fakultät für Chemie
BetreuerIn: Keppler, Bernhard
Gesperrt bis: 25 Mai 2013
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URN: urn:nbn:at:at-ubw:1-29367.86324.419255-1
URN: urn:nbn:at:at-ubw:1-29367.86324.419255-1

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Abstract in Englisch

Indirubin, the active constituent of a recipe used in traditional Chinese medicine for the treatment of chronic myelocytic leukemia, was found to inhibit several protein kinases. A serious drawback of this substance and most derivatives is the very poor aqueous solubility and bioavailability. During the last decade, organometallic half-sandwich ruthenium(II) and osmium(II) arene compounds have attracted attention as a new class of potential anticancer drugs. Since their amphiphilic properties are normally quite beneficial in respect of the pharmaceutical formulation, the major part of this work concerns the development of such arene complexes with 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1H-quinoxalin-2-one and derivatives, which exhibit the kinase-binding pharmacophore of indirubin. For comparison, related benzothiazole and benzoxazole analogs have also been prepared. Some additional structure-activity relationships have been investigated by introduction of chloro and methyl substituents at the quinoxaline ligands. The compounds were characterized by spectroscopic methods and for selected samples additionally by X-ray crystallography. Their reactivity in aqueous solution was examined with regard to the aquation concerning the monodentate chlorido ligand of [RuCl(benzazolyl quinoxalinone)(hexahapto-p-cymene)]+, along with the pH dependent behavior of the resulting dicationic aqua complex. In addition, new highly water-soluble derivatives of indirubin-3’-oxime containing a quaternary ammonium group have been synthesized. In pursuit of the prodrug concept, a hydrolysable oxime ester with L-acetyl carnitine was prepared. As an alternative, the influence of the linkage of a non-cleavable choline moiety to the oxime was explored. All results are discussed in the context of biological in vitro studies.

Schlagwörter in Englisch

synthesis / chemotherapeutics / protein kinase inhibitor / indirubin / quinoxalinone / organometallics / ruthenium / osmium / cytotoxicity / apoptosis

Abstract in Deutsch

Indirubin, die aktive Komponente einer Rezeptur, die in der traditionellen chinesischen Medizin zur Behandlung von chronischer myelomischer Leukämie eingesetzt wird, stellte sich als Inhibitor einiger Proteinkinasen heraus. Ein großer Nachteil der Substanz, sowie der meisten Derivate, ist deren extrem schlechte Löslichkeit und Bioverfügbarkeit. In den letzten zehn Jahren haben organometallische Ruthenium- und Osmium Halbsandwich-Arenkomplexe als neue Klasse potentieller Chemotherapeutika einige Aufmerksamkeit erzielt. Da ihre amphipatischen Eigenschaften normalerweise für die pharmazeutische Formulierung günstig sind, befasst sich der größte Teil dieser Arbeit mit der Entwicklung von solchen Arenkomplexen mit 3-(1H-Benzimidazol-2-yl)-1H-chinoxalin-2-on und dessen Derivaten, welche den kinase-bindenden Pharmakophor von Indirubin besitzen. Zu Vergleichszwecken wurden auch verwandte Benzthiazol- und Benzoxazolanaloga synthethisiert. Über die Einführung von Chlor- und Methylsubstituenten an den Chinoxalinliganden wurden weitere Struktur-Wirkungs-Beziehungen geprüft. Die Verbindungen wurden mit spektroskopischen Methoden, in ausgewählten Fällen auch mittels Röntgenstrukturanalyse, charakterisiert. Die Reaktivität des einzähnigen Chloridoliganden von [RuCl(Benzazolylchinoxalinon)(hexahapto-p-Cymol)]+ wurde im Hinblick auf Hydrolyse in wässriger Lösung wurde ebenso untersucht, wie das pH-abhängige Verhalten des dabei gebildeten dikationischen Aquakomplexes. Parallel dazu wurden neue gut wasserlösliche Derivate des Indirubin-3’-monoximes mit einer quaternären Ammoniumeinheit hergestellt. Unter Anwendung des Prodrugkonzeptes wurde ein hydrolysierbarer Oximester mit L-Acetylcarnitin synthetisiert. Als Alternative wurde der Einfluß einer nicht abspaltbaren Cholineinheit am Oxim erforscht. Die Resultate werden im Kontext biologischer in vitro Studien diskutiert.

Schlagwörter in Deutsch

Synthese / Chemotherapeutikum / Proteinkinaseinhibitor / Indirubin / Chinoxalinon / Organometallische Verbindungen / Ruthenium / Osmium / Zytotoxizität / Apoptose

Dokumentenart: Hochschulschrift (Dissertation)
AutorIn: Ginzinger, Werner
Titel: Novel water-soluble indirubin derivatives and organometallic complexes with quinoxalinone ligands for the investigation of antiproliferative structure-activity relationships
Umfangsangabe: 170 S.
Institution: Universität Wien
Fakultät: Fakultät für Chemie
Publikationsjahr: 2010
Sprache: eng ... Englisch
BetreuerIn: Keppler, Bernhard
BeurteilerIn: Weissensteiner, Walter
2. BeurteilerIn: Erxleben, Andrea
Klassifikation: 35 Chemie > 35.49 Anorganische Chemie: Sonstiges
35 Chemie > 35.42 Präparative Anorganische Chemie
35 Chemie > 35.43 Koordinationsverbindungen, Komplexchemie
35 Chemie > 35.60 Metallorganische Verbindungen
35 Chemie > 35.52 Präparative Organische Chemie
35 Chemie > 35.59 Heterocyclische Verbindungen
44 Medizin > 44.42 Pharmazeutische Chemie
42 Biologie > 42.15 Zellbiologie
AC-Nummer: AC08213048
Dokumenten-ID: 9850
(Das PDF-Layout ist ident mit der Druckausgabe der Hochschulschrift.)

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