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Synthesis and characterisation of novel antitumour platinum(IV) compounds

Pichler, Verena (2009) Synthesis and characterisation of novel antitumour platinum(IV) compounds.
Diplomarbeit, Universität Wien. Fakultät für Chemie
BetreuerIn: Keppler, Bernhard
Gesperrt bis: 17 Oktober 2012

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URN: urn:nbn:at:at-ubw:1-29324.75943.268370-1
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Abstract in Englisch

The advancement of cancer treatment is a major aim of modern science, according to the fact that this disease is responsible for 13% of all deaths worldwide (25% in Austria). Chemotherapy based on platinum complexes is a major part in the field of treatment of cancer. Its advent was in the 1960s when Barnett Rosenberg discovered the antitumour activity of cisplatin. Nowadays there are, besides cisplatin, two other platinum-based drugs in worldwide clinical usage: carboplatin and oxaliplatin. Because of the insufficient selectivity of these platinum(II) compounds to attack only cancer cells, patients suffer from a variety of severe side effects. As a result, research turned its focus to the synthesis of platinum(IV) compounds, due to their chemical inertness. These characteristics are expected to raise the possibility for an oral application and increased selectivity. Platinum(IV) compounds have to be activated via reduction to develop their activity against tumours and therefore act as prodrugs. During reduction, the axial ligands are released. Hence, these ligands are of particular interest for target-oriented synthesis, since the features of a drug, like uptake into the tissue, can be improved without abating anti-tumour activity. Another great opportunity is the coupling to bioactive molecules to extend the spectrum of efficacy. The synthesis of platinum(IV) compounds experienced a crucial advance through carboxylation with cyclic anhydrides. The resulting free carboxylic acid besides the coordinated carboxylate allows further derivatisation to yield amides and esters. It has to be mentioned that there are two functional groups available which can be of disadvantage for further reactions with carrier molecules. This diploma thesis presents the successful synthesis of asymmetric platinum(IV) complexes: carboxylation with succinic anhydride of (OC-6-43)-dichlorido(N,N-dimethylethane-1,2-diamine)dihydroxidoplatinum(IV) had led to a monocarboxylation, whereas the second hydroxido group was sterically inhibited. Derivatisation of the carboxylic acid with methanol yielded the corresponding ester. Furthermore, platinum(IV) complex was transformed with a secondary amine to the corresponding amide for the first time. Currently, cytotoxicity studies in human tumour cell lines are being performed with three of the synthesised compounds.

Schlagwörter in Englisch

platinum(IV) complexes / anti-tumour activity / cancer / click chemistry

Abstract in Deutsch

Die Verbesserung der Behandlungsmethoden von Krebs ist ein wichtiges Ziel der heutigen Forschung, vor allem wenn man bedenkt, dass diese Krankheit für 13% aller Todesfälle weltweit verantwortlich ist (25% in Österreich). Eine der wichtigsten Behandlungsmethoden ist die Chemotherapie mit Platinverbindungen. Ihre Anfänge liegen in den 1960er Jahren begründet, als Barnett Rosenberg die Antitumoraktivität von Cisplatin entdeckte. Heutzutage sind, neben Cisplatin zwei weitere platinhältige Chemotherapeutika weltweit für die klinische Anwendung zugelassen: Carbo- und Oxaliplatin. Jedoch führt die unzureichende Selektivität dieser Platin(II) Verbindungen dazu, dass nicht nur Krebszellen angegriffen werden. In weiterer Folge führt dies beim Patienten zum Teil schweren Nebenwirkungen. Dieser Umstand führte zu einer Verlagerung der Forschung hin zu Platin(IV)-Verbindungen, da diese eine erhöhte Inertheit aufweisen. Diese Eigenschaften könnten zu einer möglichen oralen Applizierbarkeit und gesteigerten Selektivität führen. Platin(IV)-Verbindungen werden durch Reduktion in die aktive Platin(II) Spezies überführt und agieren daher als Prodrugs. Die axialen Liganden werden während der Reduktion freigesetzt und sind daher für eine zielgerichtete Synthese von Wirkstoffen von besonderem Interesse. Durch Variation dieser Liganden können gewisse Eigenschaften, wie z.B. die Aufnahme in das Gewebe, verbessert werden, ohne die Aktivität der Substanz zu verändern. Darüber hinaus eröffnet sich die Möglichkeit, das Wirkspektrum durch eine Kopplung mit bioaktiven Molekülen zu erweitern. Das Repertoire zur Synthese von Platin(IV)-Verbindungen wurde durch die Umsetzung mit zyklischen Anhydriden enorm erweitert. Bei dieser Reaktion wird eine freie Carboxylgruppe erzeugt, die weitere Derivatisierung mit Aminen oder Alkoholen ermöglicht. Es muss angemerkt werden, dass immer zwei funktionelle Gruppen erhalten werden. Dieser Umstand kann, vor allem beim Umsatz mit Trägermolekülen, zu einigen Nachteilen führen. Diese Diplomarbeit enthält die erfolgreiche Synthese asymmetrischer Platin(IV)-Komplexe. Die Asymmetrisierung erfolgt bei der Carboxylierung von (OC-6-43)-Dichlorido(N,N-dimethylethan-1,2-diamin)dihydroxidoplatinum(IV) mit Bernsteinsäureanhydrid durch sterische Hinderung der zweiten Hydroxylgruppe. Die erhaltene freie Carboxylgruppe wird weiter umgesetzt zum Methylester. Außerdem wurde erstmalig ein Platin(IV) Komplex mit einem sekundären Amin zum entsprechenden Amid umgesetzt. Derzeit werden in vitro Untersuchungen in humanen Tumorzelllinien durchgeführt an drei der synthetisierten Verbindungen.

Schlagwörter in Deutsch

Platin(IV) Komplexe / Antitumor Aktivität / Krebs / Click Chemie

Dokumentenart: Hochschulschrift (Diplomarbeit)
AutorIn: Pichler, Verena
Titel: Synthesis and characterisation of novel antitumour platinum(IV) compounds
Umfangsangabe: 99 S. : graph. Darst.
Institution: Universität Wien
Fakultät: Fakultät für Chemie
Publikationsjahr: 2009
Sprache: eng ... Englisch
BetreuerIn: Keppler, Bernhard
BeurteilerIn: Galanski, Markus
Klassifikation: 35 Chemie > 35.43 Koordinationsverbindungen, Komplexchemie
35 Chemie > 35.40 Anorganische Chemie: Allgemeines
AC-Nummer: AC08103814
Dokumenten-ID: 6983
(Das PDF-Layout ist ident mit der Druckausgabe der Hochschulschrift.)

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