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Antiproliferativ wirksame Ruthenium- und Osmiumkomplexe mit derivatisierten Indolochinolinen und Indolobenzazepinen als Chelatliganden

Filak, Lukas (2009) Antiproliferativ wirksame Ruthenium- und Osmiumkomplexe mit derivatisierten Indolochinolinen und Indolobenzazepinen als Chelatliganden.
Diplomarbeit, Universität Wien. Fakultät für Chemie
BetreuerIn: Arion, Vladimir
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URN: urn:nbn:at:at-ubw:1-29316.36803.418070-5
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Abstract in Englisch

Platinum based compounds are among the most successful antineoplastics in clinical use. Nevertheless grave disadvantages like dose limiting toxicity and resistances make the development of new cytotoxic drugs inevitable. Of potential non-platinum metal based antitumour drugs the ruthenium complexes seem to be the most promising. Three of those complexes (namely NAMI-A and KP1019/KP1339) are currently under clinical investigation. The goal of this work was the synthesis, characterization and cytotoxic evaluation (in human A549 – non-small cell lung carcinoma, CH1 – ovarian carcinoma, and SW480 – colon adenocarcinoma cell lines) of ruthenium- and osmium-arene based complexes with pharmacologically active ligands, namely paullones and indoloquinolines were used. Indolo[3,2-d]benzazepines or paullones are known to be potent inhibitors of CDKs (cyclin dependant kinases), while indolo[3,2-c]quinolines strongly inhibit cell proliferation. The ligands are structurally related, with the seven-membered benzazepine ring of the paullones being substituted by a six-membered ring in the case of the indoloquinolines, resulting in a planar, aromatic ring system. By complexation multiple aims can be pursued: i) increase of solubility in aqueous media, ii) stabilisation of the ligand in definite and different conformations compared to the free ligand, iii) exploitation of synergistic effects of the metal centre and the ligand, iv) higher cellular uptake (i.e. through different uptake mechanisms) and v) different modes of actions in the cell. In the course of this work, eight new complexes were synthesized and characterized by means of 1D/2D-NMR, IR and UV–vis spectroscopy as well as single crystal X-ray diffraction. Additionally stability of the complexes in organic and aqueous media was investigated by time-dependant UV–vis measurements. The synthesized compounds exhibit high cytotoxic activity in the sub-micromolar to low micromolar range in all cancer cell lines.

Schlagwörter in Englisch

cancer / chemotherapeutics / ruthenium / metallorganic compounds / anti-tumor compounds / cytostatic / osmium / paullones / indolo[3,2-c]quinolines / indolo[3,2-d]benzazepines

Abstract in Deutsch

Platinhältige Komplexe werden seit Jahrzehnten erfolgreich in der Chemotherapie angewandt. Trotzdem ist die Anwendung von einigen schwerwiegenden Nachteilen wie dosislimitierenden Nebenwirkungen und Resistenzen begleitet, sodass die Entwicklung neuer, effektiverer Chemotherapeutika vonnöten ist. Einer der erfolgversprechendsten Forschungsschwerpunkte sind rutheniumhältige Komplexe, die zum Teil (NAMI-A, KP1019/KP1339) schon klinisch getestet werden. Ziel dieser Arbeit war es, neue Ruthenium- und Osmium-Aren-basierte Verbindungen mit pharmakologisch wirksamen Liganden herzustellen, zu charakterisieren und ihre Aktivität auf drei menschlichen Tumorzelllinien (SW480 – Adenokarzinom des Colons, CH1 – Eierstockkrebs, A549 – Nicht Kleinzelliges Lungenkarzinom) zu untersuchen. Als Ligandensysteme dienten derivatisierte Paullone und Indolochinoline. Während Indolo[3,2-d]benzazepine, auch Paullone genannt, potente CDK-Inhibitoren sind, sind Indolo[3,2-c]chinoline relativ starke Zytostatika, die mehrere Ziele innerhalb der Zelle angreifen. Die Liganden sind strukturell relativ ähnlich, allerdings ist bei den Indolochinolinen der siebengliedrige Benzazepinring durch einen sechsgliedrigen ersetzt, wodurch das Ringsystem konjugiert und damit planar ist. Durch Komplexierung können im Allgemeinen i) die Wasserlöslichkeit erhöht, ii) die Liganden in definierten (und im Vergleich zum freien Liganden anderen) Konformationen stabilisiert, iii) synergistische Effekte zwischen Metallzentrum und Liganden ausgenützt, iv) höhere zelluläre Aufnahme der Verbindungen (unter anderem durch unterschiedliche Aufnahmemechanismen) erreicht sowie v) andere Wirkmechanismen ausgenützt werden. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden acht neue Komplexe synthetisiert, mittels 1D/2D-NMR, IR und UV–vis-Spektroskopie sowie Röntgen-Einkristalldiffraktometrie charakterisiert. Außerdem wurde mittels zeitabhängiger UV–vis Messungen die Stabilität der Verbindungen in organischen und wässrigen Medien untersucht. Die Verbindungen entwickeln auf allen drei Zelllinien hohe zytotoxische Aktivität im sub-mikromolaren bzw. niedrigen mikromolaren Bereich.

Schlagwörter in Deutsch

Krebs / Chemotherapeutika / Ruthenium / Metallorganische Verbindungen / Anti-Tumor-Verbindungen / Zytostatika / Osmium / Paullone / Indolo[3,2-c]chinoline / Indolo[3,2-d]benzazepine

Dokumentenart: Hochschulschrift (Diplomarbeit)
AutorIn: Filak, Lukas
Titel: Antiproliferativ wirksame Ruthenium- und Osmiumkomplexe mit derivatisierten Indolochinolinen und Indolobenzazepinen als Chelatliganden
Umfangsangabe: 97 S. : graph. Darst.
Institution: Universität Wien
Fakultät: Fakultät für Chemie
Publikationsjahr: 2009
Sprache: eng ... Englisch
BetreuerIn: Arion, Vladimir
BeurteilerIn: Arion, Vladimir
Klassifikation: 35 Chemie > 35.40 Anorganische Chemie: Allgemeines
35 Chemie > 35.42 Präparative Anorganische Chemie
35 Chemie > 35.60 Metallorganische Verbindungen
35 Chemie > 35.52 Präparative Organische Chemie
35 Chemie > 35.59 Heterocyclische Verbindungen
35 Chemie > 35.43 Koordinationsverbindungen, Komplexchemie
35 Chemie > 35.45 Übergangselemente und ihre Verbindungen
44 Medizin > 44.81 Onkologie
44 Medizin > 44.39 Toxikologie
AC-Nummer: AC08101963
Dokumenten-ID: 6451
(Das PDF-Layout ist ident mit der Druckausgabe der Hochschulschrift.)

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