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Deciphering LukGH-receptor interaction

Trstenjak, Nikolina (2019) Deciphering LukGH-receptor interaction.
Dissertation, University of Vienna. Fakultät für Lebenswissenschaften
BetreuerIn: Nagy, Eszter

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DOI: 10.25365/thesis.59456
URN: urn:nbn:at:at-ubw:1-22400.60292.857067-2

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Abstract in German

Die Leukocidine bilden den Kern der Umgehung des Immunsystems durch S. aureus, indem sie eine Vielzahl von Immunzellen lysieren. Ihre Bedeutung für die Pathogenese von S. aureus in vitro und ex vivo ist nachgewiesen, über ihre Rolle in der Pathogenese ist aber wenig bekannt, da sie einen erheblichen human-spezifischen Wirts-Tropismus aufweisen. Dies wird durch die Bindung von Leukocidinen an spezifische zelluläre Rezeptoren auf der Oberfläche der Immunzelle angetrieben. Die Forschungsergebnisse dieser Dissertation illustrieren einen Ansatz, der eine Alternative zu humanisierten Tiermodellen in der Erforschung der Leukocidine von Staphylokokken darstellt. Um die Spezies-Spezifität zu umgehen, und zur Verbesserung der Affinität gegenüber der Ziel Rezeptoren in verschiedenen Spezies wurde ein Proteinengineering von Leukocidin LukGH angewendet. Mit Hilfe zielgerichteter Mutagenese wurde die LukGH-Rezeptor-Schnittstelle kartiert und rekombinante LukGH-Varianten mit erhöhter Affinität zum Kaninchenrezeptor und verbesserter Aktivität gegenüber Kaninchen-Neutrophilen generiert. Die Aktivität wurde nach der chromosomalen Integration von LukGH-Varianten in S. aureus-Stämme beibehalten, was zu Kaninchen-PMN-angepassten Stämmen führte. Dies bestätigt unsere Strategie und ist ein vielversprechender Ansatz um die Rolle von LukGH in der S. aureus-Pathogenese in Kleintiermodellen zu untersuchen. Darüber hinaus resultierte die Forschung in der ersten Kristallstruktur von LukGH mit seinem Rezeptor. Die Strukturen des LukGH Rezeptor Komplexes liefern einen wertvollen Einblick in die strukturellen Voraussetzungen für Leukocidin-Rezeptor-Interaktion und die molekulare Basis für die beobachtete Rolle der Hochregulierung des Rezeptors in der LukGH-Zytotoxizität und LukGH-Dimerisierung in Lösung, also vor der Zellbindung stattfindet. Die Daten deuten auf die potenzielle Rolle zellulärer Rezeptoren während der Initiation der Leukocidin-Oligomerisation hin und erläuternden beobachteten Wirts Tropismus von LukGH sowie den Mangel an Zytotoxizität gegenüber Mauszellen. Diese Ergebnisse vertiefen unser Verständnis des komplexen Mechanismus der Porenbildung der Leukocidine und können bei der Entwicklung von LukGH-Varianten helfen, die in verschiedenen Kleintiermodellen aktiv sind.

Schlagwörter in Deutsch

S. aureus / Leukocidine / Spezies-Spezifität

Item Type: Hochschulschrift (Dissertation)
Author: Trstenjak, Nikolina
Title: Deciphering LukGH-receptor interaction
Subtitle: molecular mechanisms and species specificity
Umfangsangabe: 113 Seiten : Illustrationen, Diagramme
Institution: University of Vienna
Faculty: Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw.
Universitätslehrgang (ULG):
Doctor of Philosophy-Doktoratsstudium NAWI Bereich Lebenswissenschaften (Dissertationsgebiet: Molekulare Biologie)
Publication year: 2019
Language: eng ... Englisch
Supervisor: Nagy, Eszter
Assessor: Anderluh, Gregor
2. Assessor: Leonard, Thomas
Classification: 30 Naturwissenschaften allgemein > 30.00 Naturwissenschaften allgemein: Allgemeines
AC Number: AC15504100
Item ID: 59456
(Das PDF-Layout ist ident mit der Druckausgabe der Hochschulschrift.)

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