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Establishing selenopyrones as novel ligand scaffold for organometallic anticancer agents

Matzinger, Manuel (2016) Establishing selenopyrones as novel ligand scaffold for organometallic anticancer agents.
Masterarbeit, Universität Wien. Fakultät für Chemie
BetreuerIn: Bernhard K. Keppler
Gesperrt bis: 22 Mai 2018
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URN: urn:nbn:at:at-ubw:1-29973.82542.515261-0
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Abstract in Englisch

Today platinum-based compounds like cisplatin are routinely administered in chemotherapy, although they show severe side effects and limited scope of activity against certain types of cancer. Ruthenium complexes are promising candidates for the development of novel anticancer drugs and two examples of this compound class, named NKP-1339 (IT-139) and NAMI-A, have already been tested in clinics and further trials are planned for the near future for NKP-1339. It is assumed that the Ru(III) complex acts as a prodrug, which is reduced under hypoxic conditions of the tumor tissue. As a consequence, complexes with Ru(II) as metal center were investigated for their anticancer potential and several structures, like RAPTA (Ru-arene-PTA) and RAED (Ru-arene-ethylenediamine) compounds, are in an advanced preclinical stage. Stabilization of Ru(II) is essential and can be easily achieved by coordination of aromatic ligands, which in addition increases the lipophilicity and facilitates diffusion through the cell membrane. Organometallic Ru(II) complexes bearing thiomaltol-derived ligands have been reported to possess promising in vitro anticancer properties with similar or even higher cytotoxicity than cisplatin. The exchange of O by S results in a higher in vitro anticancer activity compared to O,O-donor analogues, due to the higher stability of the respective complexes. The stability might be further increased by exploiting Se,O-donor ligands and selenopyr(id)ones may therefore act as excellent chelating ligands for organometallic anticancer complexes. Within this master thesis, selenopyr(id)ones and their organometallic Ru(II) and Os(II) complexes have been prepared as potential cytotoxic agents. The synthesis of selenomaltol and selenodeferiprone has been recently described in literature, but their coordination behavior and biological activity are still unexplored. The obtained selenoligands and their respective organometallics were characterized by means of NMRspectroscopy, mass spectrometry, elemental analysis, X-ray diffraction analysis and melting point. Their solubility and stability in aqueous solution was determined. An adequate solubility and stability in aqueous solution is an important requirement for in vitro anticancer assays and potential applicability as a drug.

Schlagwörter in Englisch

cancer / oncology / ruthenium / osmium / hydroxypyrone / hydroxypyridone / metal complex / chelating complex

Abstract in Deutsch

Platinbasierende Verbindungen, wie Cisplatin werden derzeit routinemäßig in der Chemotherapie angewendet. Allerdings zeigen diese Verbindungen schwere Nebenwirkungen und sind nur gegen bestimmte Krebsarten aktiv. Rutheniumkomplexe gehören zu den vielversprechendsten Kandidaten in der Entwicklung von neuartigen metallbasierenden Zytostatika. Zwei Vertreter dieser Verbindungsklasse, NKP-1339 und NAMI-A, wurden bereits in klinischen Studien erfolgreich getestet. Es wird angenommen, dass diese Ru(III) Komplexe im hypoxischen Milieu des Tumorgewebes zu Ru(II) Verbindungen reduziert werden und dadurch aktiviert werden. Infolgedessen wurden auch Komplexe mit Ru(II) als Metallzentrum entwickelt und bezüglich deren Potential im Kampf gegen Tumore getestet. Einige solcher Komplexe, wie RAPTA (Ru-Aren-PTA) oder RAED (Ru-Aren-Ethylendiamin) Verbindungen, befinden sich bereits im fortgeschrittenen präklinischem Studium. Die Stabilisierung des Ru(II) ist essentiell und kann durch Koordination mit aromatischen Liganden leicht erreicht werden. Dies erhöht gleichzeitig die Lipophilie und damit die Möglichkeit der Diffusion des Moleküls durch die Zellmembran. Ru(II) Komplexe mit Thiomaltol und seinen Derivaten als Ligand zeigten vielversprechende tumorinhibierende Wirkung in vitro, vergleichbar zu jener von Cisplatin. Der Austausch einer Ketogruppe durch eine Thiogruppe resultierte in einer erhöhten Zytotoxizität in vitro aufgrund der höheren Stabilität der S,O-Komplexe. Bei O,Se-Donoren könnte die Zunahme an Stabilität und damit an biologischer Aktivität noch größer sein. Daher wurden im Rahmen dieser Masterarbeit Selenopyr(id)one, als besonders vielversprechende Chelatliganden, und deren Ru(II) sowie Os(II) Komplexe als potentielle zukünftige Chemotherapeutika hergestellt. Während die Synthese von Selenomaltol und Selenodeferipron kürzlich in der Literatur beschrieben worden ist, gibt es noch keinerlei Wissen über deren Koordinationschemie und deren biologische Aktivität. Die hergestellten Liganden und deren Komplexe wurden mithilfe von NMR Spektroskopie, Massenspektroskopie, Elementaranalyse, Röntgenstruktur und Schmelzpunkt charakterisiert. Weiters wurde deren Löslichkeit und Stabilität in wässriger Lösung bestimmt. Dies ist ein wichtiges Kriterium für weiterführende in vitro Tests und für den potentiellen Einsatz als Medikament.

Schlagwörter in Deutsch

Krebs / Onkologie / Ruthenium / Osmium / Hydroxypyron / Hydroxypyridon / Metallkomplex / Chelatkomplex

Dokumentenart: Hochschulschrift (Masterarbeit)
AutorIn: Matzinger, Manuel
Titel: Establishing selenopyrones as novel ligand scaffold for organometallic anticancer agents
Umfangsangabe: 91 Seiten : Diagramme
Institution: Universität Wien
Fakultät: Fakultät für Chemie
Studiumsbezeichnung bzw.
Universitätslehrgang (ULG):
Masterstudium Chemie
Publikationsjahr: 2016
Sprache: eng ... Englisch
BetreuerIn: Bernhard K. Keppler
MitbetreuerIn: Kandioller, Wolfgang
BeurteilerIn: Bernhard K. Keppler
Klassifikation: 35 Chemie > 35.40 Anorganische Chemie: Allgemeines
35 Chemie > 35.60 Metallorganische Verbindungen
35 Chemie > 35.43 Koordinationsverbindungen, Komplexchemie
44 Medizin > 44.81 Onkologie
AC-Nummer: AC13224970
Dokumenten-ID: 42294
(Das PDF-Layout ist ident mit der Druckausgabe der Hochschulschrift.)

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