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Synthese und Charakterisierung neuartiger symmetrischer und unsymmetrischer tumorhemmender Platin(IV)-Verbindungen

Hoffmeister, Bjoern Robert (2015) Synthese und Charakterisierung neuartiger symmetrischer und unsymmetrischer tumorhemmender Platin(IV)-Verbindungen.
Dissertation, Universität Wien. Fakultät für Chemie
BetreuerIn: Keppler, Bernhard
Gesperrt bis: 14 Juni 2017
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URN: urn:nbn:at:at-ubw:1-29749.11242.332164-7
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Abstract in Englisch

Up to date, the platinum(II) complexes cisplatin, carboplatin, and oxaliplatin are the only metal based agents in worldwide clinical use. Despite their promising curative potential, their application is accompanied by severe side-effects, and many cancer types show intrinsic or acquired resistance. Therefore, development of novel platinum based anti-cancer agents remains of great interest. In recent years, the synthesis of platinum(IV) compounds has gained increased attention. Since these are activated by reduction inside the cell, they might show a much lower systemic toxicity compared to their platinum(II) counterparts. Additionally, platinum(IV) complexes provide better opportunities for fine-tuning of physiological relevant parameters due to the increased number of coordination sites (six instead of four). The work of this Ph.D. thesis was divided into three projects: In the first project, a series of eight novel diamminebis(carboxylato)malonatoplatinum(IV) compounds bearing different ester or amide moieties was synthesized, characterized, and tested for its cytotoxic potential in order to establish, or confirm structure-activity relationships. As the synthesis of platinum(IV) complexes with mixed axial ligands opens up new possibilities for drug design, in the second project, series of unsymmetrically substituted diamminebis(carboxylato)malonatoplatinum(IV) and dichloridobis(carboxylato)(ethane-1,2-diamine)platinum(IV) compounds were synthesized, characterized, and investigated regarding their anti-proliferative behavior in vitro. The most lipophilic compounds showed promising IC50 values in the nanomolar range. The aim of the third project was to combine the possible advantages of trans-configured platinum complexes with those of platinum(IV) compounds. Series of amine(ammine)bis(carboxylato)dihydroxidoplatinum(IV) and amine(ammine)tris(carboxylato)-hydroxidoplatinum(IV) complexes with the am(m)ines in trans-position were synthesized and characterized. The most lipophilic compounds showed IC50 values in the nanomolar range, well below those of already known trans-complexes.

Schlagwörter in Englisch

Synthesis / Platinum / Complexes / tumor-inhibiting

Abstract in Deutsch

Die Platin(II)-Komplexe Cisplatin, Carboplatin und Oxaliplatin sind bis heute die einzigen Metallkomplexe, die weltweit im klinischen Einsatz sind. Sie besitzen zwar ein vielversprechendes Heilungsvermügen, jedoch ist die Therapie von schweren Nebenwirkungen begleitet, darüber hinaus weisen viele Krebarten intrinsische oder erworbene Resistenzen auf. Daher bleibt die Entwicklung platin-basierter Krebtherapeutika von großem Interesse. In den vergangenen Jahren erlangte die Synthese von Platin(IV)-Verbindungen eine erhöhte Aufmerksamkeit. Da diese durch Reduktion in der Zelle aktiviert werden, könnten sie eine deutlich geringere systemische Toxizität im Vergleich zu ihren Platin(II)-Pendants zeigen. Zusätzlich bieten Platinum(IV)-Komplexe bessere Möglichkeiten zum Fine-tuning physiologisch relevanter Parameter, da sie mehr Koordinationsstellen (sechs statt vier) aufweisen. Diese Dissertation setzt sich aus drei Projekten zusammen: Im ersten Projekt wurde, um neue Struktur-Aktivitäts-Beziehungen aufzustellen oder zu bestätigen, eine Serie von acht neuartigen Diamminbis(carboxylato)malonatoplatin(IV)-Verbindungen mit unterschiedlichen Ester- oder Amidfunktionen synthetisiert, charakterisiert und bezüglich ihres zytotoxischen Potentials untersucht. Da die Synthese von Platinum(IV)-Komplexen mit zwei verschiedenen axialen Liganden neue Möglichkeiten für das Wirkstoffdesign eröffnet, wurde im zweiten Projekt eine Serie unsymmetrisch substituierter Diamminbis(carboxylato)malonato- und Dichlorido-bis(carboxylato)(ethan-1,2-diamin)platinum(IV)-Verbindungen hergestellt, charakterisiert und bezüglich ihrer anti-proliferativen Wirkung untersucht. Die lipophilsten Komplexe zeigten vielversprechende IC50-Werte im nanomolaren Bereich. Das Ziel des dritten Projekts war es, mögliche Vorteile von Platin(IV)-Komplexen mit denen von trans-konfigurierten Platinverbindungen zu kombinieren. Es wurden Serien von Amin(ammin)bis(carboxylato)dihydroxidoplatin- und Amin(ammin)tris(carboxylato)-hydroxidoplatin(IV)-Komplexen mit den Am(m)inen in trans-Position synthetisiert und charakterisiert. Die IC50-Werte der lipophilsten Verbindungen lagen im nanomolaren Bereich und waren damit deutlich niedriger als jene bisher untersuchter trans-Komplexe.

Schlagwörter in Deutsch

Synthese / Platin / Komplexe / tumorhemmend

Dokumentenart: Hochschulschrift (Dissertation)
AutorIn: Hoffmeister, Bjoern Robert
Titel: Synthese und Charakterisierung neuartiger symmetrischer und unsymmetrischer tumorhemmender Platin(IV)-Verbindungen
Umfangsangabe: 86 S.
Institution: Universität Wien
Fakultät: Fakultät für Chemie
Studiumsbezeichnung bzw.
Universitätslehrgang (ULG):
Dr.-Studium der Naturwissenschaften (Dissertationsgebiet: Chemie)
Publikationsjahr: 2015
Sprache: eng ... Englisch
BetreuerIn: Keppler, Bernhard
2. BetreuerIn: Galanski, Markus
BeurteilerIn: Brecker, Lothar
2. BeurteilerIn: Kirchner, Karl
Klassifikation: 35 Chemie > 35.43 Koordinationsverbindungen, Komplexchemie
AC-Nummer: AC12309232
Dokumenten-ID: 37914
(Das PDF-Layout ist ident mit der Druckausgabe der Hochschulschrift.)

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