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1,4-disubstituted 1,2,3-triazoles as novel ligand scaffold for the development of organometallic anticancer agents

Riedl, Christoph (2015) 1,4-disubstituted 1,2,3-triazoles as novel ligand scaffold for the development of organometallic anticancer agents.
Masterarbeit, Universität Wien. Fakultät für Chemie
BetreuerIn: Keppler, Bernhard
Gesperrt bis: 2 Februar 2017

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URN: urn:nbn:at:at-ubw:1-29848.04301.168066-3
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Abstract in Englisch

Platinum-based antineoplastic agents have been the chemotherapeutic treatment of choice over the last 20 years for a variety of cancerous growths. Nevertheless, they induce a number of severe side effects, possess a limited scope of treatable tumors and several cancer types exhibit acquired or intrinsic resistances. Ruthenium(III) complexes have emerged as promising candidates for the development of improved anticancer agents with novel mode of action, higher selectivity, and increased range of treatable cancers. The first-in-class ruthenium(III) compound NKP-1339 (IT-139) has shown promising results in clinical trials. This metallodrug is thought to act as prodrug and undergo activation by reduction of the metal center under the hypoxic conditions of the tumor tissue. Interaction with the cytosolic protein GRP78 and the induction of oxidative stress caused due to redox activity of the metal center are thought to be responsible for the in vivo activity. Organometallic ruthenium(II) complexes have been thoroughly investigated for their antiproliferative potential, affording several exciting compounds, which are currently in an advanced preclinical stage. One promising approach for the development of organometallic anticancer agents is the coordination of bioactive molecules to the metal-arene fragment, yielding compounds able to interact with several different cellular targets and therefore with novel modes of action. 1,2,3-Triazoles have been shown to possess highly interesting biological features and are a motif present in numerous medicinal agents currently under preclinical evaluation. They can be synthesized in a straight-forward manner by copper(I)-catalyzed Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition, also known as Click Chemistry. 4-Phenyl-substituted 1,2,3-triazoles are potential N,C chelates and may coordinate to different metal ions. However, the coordination chemistry and biological potential of the derived organometallic arene complexes is nearly unexplored. Over the course of this master thesis, six phenyl triazoles with different functional groups in position 1 were synthesized by copper(I)-catalyzed alkyne-azide cycloaddition. The obtained ligands were coordinated to a ruthenium(II) arene precursor as proof of concept for the N,C-coordination of 1,2,3-triazoles to metal arene complexes. The corresponding “piano-stool” configured complexes featuring chloride leaving group were successfully synthesized and isolated in elemental analysis purity. The ligands and organometallic compounds were characterized by 1D and 2D NMR spectroscopy, HR-MS, elemental analysis, solubility measurements, and single crystal x-ray diffraction where possible. Investigations on the behavior in aqueous solution and reactivity toward biomolecules via ESI-MS methods were performed to evaluate the suitability of the novel complexes as potential anticancer agents.

Abstract in Deutsch

Antineoplastische Medikamente basierend auf Platin sind seit Jahren die chemotherapeutische Behandlungsmethode der Wahl für eine Vielzahl von Krebsarten. Die teils schweren Nebenwirkungen, eingeschränktes Wirkungsspektrum und die intrinsische oder erworbene Resistenz zahlreicher Krebsarten gegenüber platinhältigen Verbindungen sind jedoch gravierende Nachteile dieser Krebsmedikamente. Ruthenium(III)komplexe haben sich aufgrund neuartiger Wirkungsmechanismen, höherer Selektivität und einem vergrößerten Anwendungsbereich als vielversprechende Kandidaten zur Entwicklung neuer Krebsmedikamente hervorgetan. Die First-In-Class Ruthenium(III)verbindung NKP-1339 (IT-139) zeigte bereits vielversprechende Ergebnisse in klinischen Studien. Es wird angenommen, dass im hypoxischen Tumorgewebe eine Aktivierung durch Reduktion des Metallzentrums zu Ruthenium(II) stattfindet. Interaktion mit dem zytosolischen Protein GRP78, sowie oxidativer Stress durch die Redoxaktivität des Metallzentrums sind die angenommenen Hauptfaktoren für die Aktivität von NKP-1339. Das Potential von organometallischen Ruthenium(II)komplexen als antineoplastische Medikamente wurde intensiv untersucht, und einige spannende Verbindungen befinden sich derzeit in fortgerschrittenen präklinischen Untersuchugen. Ein verheißungsvoller Ansatz ist die Koordination von bioaktiven Molekülen an organometallische Arenfragmente, wodurch die entsprechenden Komplexe mit diversen zellulären Zielstrukturen interagieren können. 1,2,3-Triazole besitzen interessante medizinische Eigenschaften und sind ein wichtiger Bestandteil in zahlreihen potentiellen Arzneiwirkstoffen. Sie können leicht durch Kupfer(I) katalysierte Husigen 1,3-dipolare Zykloaddition (Click-Chemie) hergestell werden. 4-Phenyl substituierte Triazole können potenziell als N,C Chelate fungieren und eine Reihe von Metallionen koordinieren. Die biologische Aktivität der abgeleiteten organometallischen Arenkomplexe und deren Eignung als Krebstherapeutika ist jedoch nahezu unerforscht. Im Zuge dieser Masterarbeit wurden sechs Phenyltriazole mit unterschiedlicher Substitution in Position 1 durch Kupfer(I) katalysierte Aklin-Azid Zykloaddition synthetisiert. Die Koordination der Triazole an organometallische Ruthenium(II) Arenfragmente lieferte die entsprechenden N,C- koordinierten Komplexe mit Chlorido Abgangsgruppe. Die Liganden und Komplexe wurden mittels 1D und 2D NMR Spektroskopie, HR-MS, Elementaranalyse, Schmelzpunkt, Löslichkeitsexperimenten und Kristallstukturanalyse charakterisiert. Zusätzlich wurde das Verhalten der Komplexe in wässriger Lösung und Reaktivität mit Biomolekülen durch ESI-MS Methoden untersucht.

Schlagwörter in Deutsch

Krebstherapie / Krebstherapeutikum / Triazol / Organometallisch / Komplex / N,C-Koordination / Arene / Ruthenium / Ruthenium(II)

Dokumentenart: Hochschulschrift (Masterarbeit)
AutorIn: Riedl, Christoph
Titel: 1,4-disubstituted 1,2,3-triazoles as novel ligand scaffold for the development of organometallic anticancer agents
Umfangsangabe: 88 S. : Ill., graph. Darst.
Institution: Universität Wien
Fakultät: Fakultät für Chemie
Studiumsbezeichnung bzw.
Universitätslehrgang (ULG):
Masterstudium Chemie
Publikationsjahr: 2015
Sprache: eng ... Englisch
BetreuerIn: Keppler, Bernhard
BeurteilerIn: Keppler, Bernhard
Klassifikation: 35 Chemie > 35.40 Anorganische Chemie: Allgemeines
AC-Nummer: AC12186663
Dokumenten-ID: 36046
(Das PDF-Layout ist ident mit der Druckausgabe der Hochschulschrift.)

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