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Synthesis, spectroscopic properties and antiproliferative activity of novel ruthenium- and osmium-complexes with substituted azole ligands

Kuhn, Paul-Steffen (2014) Synthesis, spectroscopic properties and antiproliferative activity of novel ruthenium- and osmium-complexes with substituted azole ligands.
Dissertation, Universität Wien. Fakultät für Chemie
BetreuerIn: Keppler, Bernhard
Gesperrt bis: 11 November 2017
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URN: urn:nbn:at:at-ubw:1-29097.05518.434363-7
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Abstract in Englisch

Cancer is a leading cause of death worldwide. Despite recent advances in cancer therapy, many cancer types remain challenging for present treatment. In addition, severe side effects as well as intrinsic or required resistance limit the application of the currently applied drugs. To overcome these drawbacks, the development of novel anticancer drugs is essential. From the class of metal-based chemotherapeutics, ruthenium complexes are considered promising candidates. So far, two ruthenium(III) complexes have entered clinical trials, namely NKP–1339, Na[RuCl4(Hind)2], and NAMI-A, (H2im)[RuCl4(DMSO)(Him)]. NKP–1339 has proven activity in a variety of advanced and metastasised solid malignancies, most conspicuously in non-small cell lung cancer and gastro-intestinal neuroendocrine tumours,1 and is currently on the edge to enter clinical phase II. Quite recently, osmium analogues of KP1019 - (H2ind)[RuCl4(Hind)2] - have been reported.2 These complexes have shown antiproliferative activity in the same range as KP1019, but the solubility of these neutral osmium(IV) complexes was borderline for in vitro assessment. However, these complexes can act as starting point for the synthesis of novel osmium(III) analogues of KP1019. The primary aims of this PhD thesis were (i) the synthesis of osmium(III) complexes with azole heterocycles as direct analogues of KP1019 and ruthenium complexes containing substituted indazoles ligands and (ii) investigation of the coordination mode and substitution of the indazole fragment on the biological activity of the complexes. The synthesis of a series of osmium(III) complexes with the general formula (H2azole)[OsCl4(Hazole)2] containing different azole heterocycles has been successfully realised by electrochemical and chemical synthesis. All complexes have been comprehensively characterised by standard analytical methods and in some cases X-ray crystallography. Their stability in aqueous media has been assessed and the in vitro cytotoxicity has been investigated in several human cancer cell lines. Attempts to prepare a series of ruthenium(III) complexes with 1- and 2-alkyl-indazoles to elucidate the influence of the indazole tautomer identity have finally resulted in the synthesis of KP1019 and NKP–1339 analogues with 1-alkyl-indazoles. Their antiproliferative potential in the human cancer cell lines A549, CH1, and SW480 has been compared with the activity of their parent compounds and further cell accumulation studies in SW480 cells have been performed to establish initial structure-activity relationships. In addition, an improved synthetic approach towards this class of coordination compounds has been applied successfully, which potentially allows the introduction of acid sensitive ligands. Finally, a series of 15 organometallic complexes has been prepared under microwave conditions. The complexes of the general formula [M(arene)L2Cl]Cl and [M(arene)LCl2] can be utilised as building blocks for potential metallodrugs or catalysts. The reaction time was dramatically reduced from several hours to a few minutes, accompanied by smaller solvent amounts and - in some cases - an increased yield.

Schlagwörter in Englisch

Ruthenium / Osmium / Anticancer / Coordination Chemistry / NKP-1339 / Azole Heterocycles

Abstract in Deutsch

Krebs ist eine der weltweit häufigsten Todesursachen. Trotz zahlreicher Fortschritte in der Entwicklung neuartiger, zielgerichteter Krebstherapien ist eine Vielzahl an Patienten weiterhin nicht therapierbar. Darüber hinaus schmälern schwerwiegende Nebenwirkungen und Resistenzen die Wirksamkeit bereits zugelassener Krebsmedikamente. Aus diesen Gründen ist die fortwährende Entwicklung neuartiger Wirkstoffe zur Krebsbehandlung unerlässlich. Einen vielversprechenden Ansatz auf dem Gebiet der metall-basierten Chemotherapeutika stellen Ruthenium-Koordinationsverbindungen dar. Momentan befinden sich mit NKP–1339 - Na[RuCl4(Hind)2] - und NAMI–A - (H2im)[RuCl4(DMSO)(Him)] - zwei Komplexe in klinischen Studien. Hierbei zeigt besonders NKP–1339 Aktivität in zahlreichen fortgeschrittenen und metastasierenden Tumoren, am vielversprechendsten in nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen und neuroendokrinen Tumoren. Nichtsdestotrotz ist der genaue Wirkmechanismus bis heute nicht vollständig aufgeklärt. Um den Einfluss der Liganden(koordination) auf den Wirkmechanismus und die biologische Aktivität der Komplexe zu untersuchen, wurde eine Serie von sechs neuen Ruthenium(III)-Komplexen mit substituierten Indazolen über einen verbesserten Syntheseweg hergestellt, welcher für die Zukunft auch die Implementierung säurelabiler Liganden ermöglicht. Alle Komplexe wurden mit analytischen Standardmethoden und, falls möglich, mittels Röntgenkristallographie charakterisiert und ihre Stabilität in wässriger Lösung wurde untersucht. Die antiproliferative Aktivität der Komplexe wurde in den humanen Krebszelllinien A549 (nicht kleinzelliges Lungenkarzinom), SW480 (Dickdarmkarzinom) und CH1 (Eierstockkarzinom) mittels MTT Assay bestimmt und hieraus zusammen mit Untersuchungen zur Zellakkumulation in SW480-Zellen erste Struktur-Aktivitäts-Beziehungen abgeleitet. Im Zuge der Entwicklung von metallbasierenden Chemotherapeutika rückten in den letzten Jahren auch verstärkt Osmiumverbindungen in den Fokus der Forschung. Osmium ähnelt Ruthenium als dessen höheres Homolog in vielen Eigenschaften, weist darüber hinaus aber auch eine höhere Stabilität u.a. gegenüber Hydrolyse auf, wie z.B. im Falle des kürzlich publizierten Osmium(IV)-Analogs [OsCl4(Hind)2] von KP1019 zu beobachten ist. Allerdings ist die Löslichkeit dieser neutralen Osmium(IV)-Komplexe in wässriger Lösung sehr begrenzt, was eine weitergehende biologische Untersuchung unmöglich machte. Eine Verbesserung der Löslichkeit wurde durch Einelektronen-Reduktion der Komplexe hin zu den entsprechenden Osmium(III)-KP1019-Analoga erreicht. Die daraus resultierenden vier neuen Komplexe und ihre verschiedenen Salze wurden vollständig charakterisiert und die Stabilität in wässriger Lösung und das Verhalten gegenüber Aminosäuren und DNA-Modellsubstanzen untersucht. In in vitro Untersuchungen in verschiedenen humanen Krebszelllinien zeigten einzig Komplexe mit benzannulierten Azolliganden (Indazol und Benzimidazol) antiproliferative Aktivität in der Größenordnung von KP1019 als Referenzsubstanz, was im Gegensatz zum bisher bekannten Trend bei vergleichbaren Ruthenium(III)-Verbindungen steht. Neben den Ruthenium- und Osmium-Koordinationsverbindungen konnte im Rahmen dieser Doktorarbeit auch die Synthese einer Serie von organometallischen Bausteinen optimiert werden, welche u.a. in der Katalyse und der medizinischen Chemie von Bedeutung sind. Die Komplexe des Typs [M(aren)LCl2] bzw. [M(aren)L2Cl]Cl wurden per optimierter Mikrowellensynthese erhalten, wodurch sowohl die Reaktionszeit als auch die benötigte Lösungsmittelmenge drastisch verringert werden konnte.

Schlagwörter in Deutsch

Ruthenium / Osmium / Antitumor Eigenschaften / NKP-1339 / Koordinationschemie / Azol Heterozyklen

Dokumentenart: Hochschulschrift (Dissertation)
AutorIn: Kuhn, Paul-Steffen
Titel: Synthesis, spectroscopic properties and antiproliferative activity of novel ruthenium- and osmium-complexes with substituted azole ligands
Umfangsangabe: VIII, 152 S. : Ill., graph. Darst., Kt.
Institution: Universität Wien
Fakultät: Fakultät für Chemie
Studiumsbezeichnung bzw.
Universitätslehrgang (ULG):
Dr.-Studium der Naturwissenschaften (Dissertationsgebiet: Chemie)
Publikationsjahr: 2014
Sprache: eng ... Englisch
BetreuerIn: Keppler, Bernhard
2. BetreuerIn: Arion, Vladimir
BeurteilerIn: Zelder, Felix
2. BeurteilerIn: Cini, Renzo
Klassifikation: 35 Chemie > 35.40 Anorganische Chemie: Allgemeines
35 Chemie > 35.43 Koordinationsverbindungen, Komplexchemie
35 Chemie > 35.42 Präparative Anorganische Chemie
35 Chemie > 35.60 Metallorganische Verbindungen
35 Chemie > 35.31 Anorganische Analyse
AC-Nummer: AC12116780
Dokumenten-ID: 35073
(Das PDF-Layout ist ident mit der Druckausgabe der Hochschulschrift.)

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