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Functionalization of metal-based anticancer drugs in the quest for new chemotherapeutics and studies on their mode of action

Babak, Maria (2014) Functionalization of metal-based anticancer drugs in the quest for new chemotherapeutics and studies on their mode of action.
Dissertation, University of Vienna. Fakultät für Chemie
BetreuerIn: Keppler, Bernhard

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URN: urn:nbn:at:at-ubw:1-29348.51470.499253-2
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Abstract in English

The discovery of the anticancer activity of cisplatin by Rosenberg has broadened the range of routinely applied chemotherapeutics from organic drugs to metal-based compounds. In order to overcome the limitations of platinum chemotherapeutics, researchers turned to the investigation of other metals of the periodic table. Novel modes of action of anticancer ruthenium complexes assured the interest in this compound class. Despite promising results in clinical trials, the mechanism of action of these compounds remains largely unknown. As a result, the design of next-generation derivatives is hampered by incomprehension of their mode of action. In order to establish the molecular target profiling of ruthenium-based complexes, we developed a so-called drug pull-down approach. It is based on a combination of the design of a drug derivative with similar biological properties as the parent compound, drug affinity purification of cancer cell lysates with subsequent highend mass spectrometry and bioinformatics. The novel approach was successfully applied for establishing a molecular target profile of RAPTA complexes; consequently, a wide variety of intracellular proteins was identified, including key cancer-related proteins. Another goal of this thesis was establishment of structure-activity relationships in novel nonspecifically targeting ruthenium compounds, namely RuII(arene) complexes with am(m)ine ligands. In the last part of the thesis, we developed a more targeted chemotherapeutic approach for RAPTA-like complexes, where they were derivatized with biotin ligands, specifically targeting cancer cells with an overexpressed level of sodium multivitamin transporter. Additionally, the impact of the mass analyzer on the adduct formation of metal complexes with proteins was explored.

Schlagwörter in Englisch

Cancer / arene ligands / biotin-streptavidin / docking / ruthenium / structure–activity relationships / protein target / RAPTA

Abstract in German

Die Entdeckung der zytostatischen Aktivität von Cisplatin durch Rosenberg hat die Bandbreite der klinisch routinemässig angewandten Chemotherapeutika über organische Verbindungen hinaus auf metallbasierte Substanzen erweitert. Um den therapeutischen Beschränkungen von Platinverbindungen zu begegnen, wurde die Forschung auf andere Metalle des Periodensystems erweitert. Insbesondere die neuartigen Wirkmechanismen von antitumoraktiven Rutheniumverbidungen erhöhten das Interesse an dieser Verbindungsklasse. Trotz vielversprechender Resultate von klinischen Studien sind die Wirkmechanismen dieser Verbindungsklassen immer noch grossteils unaufgeklärt. Die Unkenntnis dieser Wirkmechanismen hemmt die Entwicklung neuer Medikamentgenerationen. Um ein molekulares Zielprofiling für Rutheniumkomplexe zu erstellen, haben wir einen sogenannten „drug pulldown“ Ansatz entwickelt. Dieser bedient sich einer aus Designs eines Wirkstoffderivates mit ähnlichen biologischen Eigenschaften wie die Mutterverbindung, Wirkstoffaffinitätsreinigung von Krebszelllysaten mit anschließender Hochleistungsmassenspektrometrie und Bioinformatik. Dieser neuartige Ansatz wurde erfolgreich für ein molekulares Zielprofiling für RAPTA-Komplexe angewandt. Daraus folgte die Identifikation einer ganzen Reihe von intrazellulären Proteinen, darunter krebsrelevanten Schlüsselproteine. Daraus folgte als nächstes Ziel dieser Dissertation, die Identifikation von Struktur-Aktivitätszusammenhängen in neuartigen unspezifisch wirkenden Rutheniumverbindungen, in diesem Fall RuII(Aren)-Komplexe mit Am(m)in-Liganden. Im letzten Teil der Dissertation wurde ein noch gezielterer chemotherapeutischer Ansatz für RAPTA-ähnliche Verbindungen entwickelt. Dazu wurden die Verbindungen mit Biotinliganden, welche spezifisch auf Krebszellen mit einer Überexpression an Natriummultivitamintransportern abzielen, derivatisiert. Zusätzlich wurde die Protein-Metallkomplex Adduktbildung in Abhängigkeit von der Wahl des Massenanalysators untersucht.

Schlagwörter in Deutsch

Krebs / Aren Liganden / Biotin-Streptavidin / Docking / Ruthenium / Struktur-Aktivitätsbeziehungen / Protein target / RAPTA

Item Type: Hochschulschrift (Dissertation)
Author: Babak, Maria
Title: Functionalization of metal-based anticancer drugs in the quest for new chemotherapeutics and studies on their mode of action
Umfangsangabe: XIX, 172 S.
Institution: University of Vienna
Faculty: Fakultät für Chemie
Publication year: 2014
Language: eng ... Englisch
Supervisor: Keppler, Bernhard
2. Supervisor: Hartinger, Christian
Assessor: Zelder, Felix
2. Assessor: Mokhir, Andriy
Classification: 35 Chemie > 35.60 Metallorganische Verbindungen
35 Chemie > 35.43 Koordinationsverbindungen, Komplexchemie
35 Chemie > 35.26 Massenspektrometrie
AC Number: AC12077824
Item ID: 32397
(Das PDF-Layout ist ident mit der Druckausgabe der Hochschulschrift.)

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