Universitätsbibliothek Wien

Development of novel Triapine derivatives to improve anticancer activity

Pfaff, Sarah (2014) Development of novel Triapine derivatives to improve anticancer activity.
Masterarbeit, Universität Wien. Fakultät für Chemie
BetreuerIn: Keppler, Bernhard
Gesperrt bis: 17 März 2015
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URN: urn:nbn:at:at-ubw:1-29955.87644.606963-1
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Abstract in Englisch

Since the 1950´s the antineoplastic activity of α-N-heterocyclic thiosemicarbazones is known, which focused interest on investigations using thiosemicarbazones as core structure for the development of chemotherapeutics. α-N-Heterocyclic thiosemicarbazones are tridentate ligands with an N,N,S-donor set, which easily form complexes with most transition metals. Accordingly, the intracellularly formed iron complex is assumed to be the active species that is able to inhibit the enzyme ribonucleotide reductase. This enzyme is a well-established drug target due to its importance for cell cycle progression and is frequently overexpressed in cancer cells. Triapine (3-aminopyridine-2-carboxaldehyde thiosemicarbazone, 3-AP), the most promising representative of the class of α-N-heterocyclic thiosemicarbazones, is currently investigated in clinical phase I and II trials. This master thesis focused on two main topics. The first one is based on recent investigations which showed that the cytotoxicity of some thiosemicarbazones can be strongly increased into the nanomolar range by dimethylation of the terminal amine. Thus, all eight Triapine analogues with mono- or dimethylated amines at position 3 of the pyridine ring and/or the terminal amine moiety were synthesized to get insights into the structural features that are responsible for the modulation of the cytotoxic activity. All novel derivatives were analyzed by using 1D/2D NMR spectroscopy, ESI mass spectrometry, UV/vis spectroscopy, elementary analysis, fluorescence spectroscopy and their cytotoxic activity was investigated in cancer cell lines. The second topic of this master thesis was the synthesis of linker-containing α-N-heterocyclic thiosemicarbazones. Linkers are commonly used to couple drugs to a targeting moiety that is supposed to ensure delivery of the drug to a certain kind of tissue. The linkage system consists of an aliphatic C4-chain possessing a terminal NH2 moiety. As targeting moiety a bisphosphonate was used, which enables selective delivery to skeletal material and bone metastasis. Reasonability is caused by the similarity between bisphosphonates and physiologically appearing pyrophosphates and, hence, their ability to bind to hydroxylapatite of bone surfaces. From the synthetic point of view, the α-N-heterocyclic thiosemicarbazone-linkage system was prepared by a four step synthesis using 1,4-diaminobutane as starting material and the protected bisphosphonate by a six step procedure. Finally, the thiosemicarbazone was coupled with the bisphosphonate and the phosphonate groups were successfully deprotected with trimethylsilylbromide to receive the free bisphosphonate. Summarizing, aim of this master thesis was to investigate the influence of methylation on the biological activity of Triapine, and to develop the first linker-containing thiosemicarbazone which coupled to a bisphosphonate is a promising strategy to selectively target bone metastases.

Abstract in Deutsch

Die antineoplastische Wirkung von α-N-heterocyclischen Thiosemicarbazonen ist schon seit den 1950er Jahren bekannt, wodurch sich ein starkes Interesse in der Erforschung von Thiosemicarbazonen als Grundgerüst für neue Chemotherapeutika entwickelte. Dieses Grundgerüst fungiert als dreizähniger Ligand, der ein N,N,S Donorsystem beinhaltet und infolgedessen sehr leicht an Übergangsmetalle komplexieren kann. Daher wird ein intrazellulär gebildeter Eisenkomplex als aktive Spezies angenommen, der für die Inhibierung des Enzyms Ribonukleotid Reduktase verantwortlich ist. Dieses Enzym stellt ein fest etabliertes Target in der Krebsforschung dar, da es unentbehrlich für den Zellzyklus ist und sehr häufig von Krebszellen überexprimiert wird. Triapin (3-Amino-2-carboxaldehyd Thiosemicarbazon) ist die vielversprechendste Verbindung dieser Substanzklasse und befindet sich momentan in Phase I und II klinischer Studien. In dieser Masterarbeit werden zwei Themen behandelt. Das erste Thema befasst sich mit der terminalen Methylierung von Thiosemicarbazonen, von welcher Studien zeigten, dass sie eine Steigerung der Zytotoxizität bis in den nanomolaren Bereich erreichen kann. Daher wurden acht Triapin-Derivate synthetisiert, die eine Mono- oder Dimethylierung am Pyridin-Amin oder am terminalen Amin aufweisen, um ein besseres Verständnis des Einflusses von Struktureinheiten auf die Aktivität zu erlangen. Alle synthetisierten Derivate wurden mittels 1D/2D NMR Spektroskopie, ESI Massenspektrometrie, UV/vis Spektroskopie, Elementaranlysen und Fluoreszenz Spektroskopie charakterisiert. Die jeweilige Zytotoxizität wurde anhand von Zelltests in Krebszellen evaluiert. Das zweite Thema dieser Masterarbeit beinhaltet die Synthese von α-N-heterocyclischen Thiosemicarbazonen, die an Linker gebunden sind. Linker werden dazu verwendet um Wirkstoffe an eine sogenannte „Targeting“-Einheit zu koppeln, die das Pharmazeutikum zu einem bestimmten Gewebetyp dirigieren sollen. Das hier verwendete Linker-System besteht aus einer aliphatischen C4-Kette mit einer terminalen Aminogruppe. Als Targeting-Einheit wurden Bisphosphonate gewählt um eine selektive Anreicherung am Skelett und in Knochenmetastasen zu gewährleisten. Eine selektive Anreicherung kommt dadurch zustande, dass Bisphosphonate eine dem physiologisch vorkommenden Pyrophosphat ähnliche Struktur aufweisen und infolgedessen an Hydroxylapatit der Knochenoberflächen binden können. Die Synthese des α-N-heterocyclischen Thiosemicarbazon-Linker erfolgte über vier Schritte mit 1,4-Diaminobutan als Ausgangsmaterial, wohingegen das geschützte Bisphosphonat über sechs Schritte synthetisiert wurde. Letztendlich wurde das Bisphosphonat mittels Trimethylsilylbromid entschützt um die freie Bisphosphonsäure zu erhalten. Zusammengefasst war das Ziel dieser Masterarbeit den Einfluss von verschiedenen Methylierungen auf die biologische Aktivität von Triapin zu untersuchen und die Synthese des ersten Linker-gebundenen Thiosemicarbazon, das an ein Bisphosphonat gekoppelt wurde als vielversprechende Strategie um selektiv Knochenmetastasen anzugreifen.

Schlagwörter in Deutsch

Triapin / Thiosemicarbazon / Bisphosphonat

Dokumentenart: Hochschulschrift (Masterarbeit)
AutorIn: Pfaff, Sarah
Titel: Development of novel Triapine derivatives to improve anticancer activity
Umfangsangabe: 117 S. : graph. Darst.
Institution: Universität Wien
Fakultät: Fakultät für Chemie
Publikationsjahr: 2014
Sprache: eng ... Englisch
BetreuerIn: Keppler, Bernhard
BeurteilerIn: Keppler, Bernhard
Klassifikation: 35 Chemie > 35.52 Präparative Organische Chemie
35 Chemie > 35.59 Heterocyclische Verbindungen
AC-Nummer: AC11571777
Dokumenten-ID: 32105
(Das PDF-Layout ist ident mit der Druckausgabe der Hochschulschrift.)

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