Universitätsbibliothek Wien

Activation-by-reduction strategies as novel targeting approaches for anticancer therapy

Groza, Diana (2013) Activation-by-reduction strategies as novel targeting approaches for anticancer therapy.
Masterarbeit, Universität Wien. Fakultät für Chemie
BetreuerIn: Galanski, Markus
Gesperrt bis: 19 Januar 2016
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URN: urn:nbn:at:at-ubw:1-30137.21586.322270-4
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Abstract in Englisch

Small molecule tyrosine kinase inhibitors targeting the epidermal growth factor receptor (EGFR) have shown important tumor-inhibiting properties in different types of carcinoma. However, severe papulopustular rash, and resistance development in treated patients occur. Therefore, there is an urgent need for novel EGFR inhibitors with enhanced tumor specificity. A promising strategy is the use of activation-by-reduction by exploiting the low oxygen conditions (hypoxia) frequently found in solid tumors. KP2188 is a Co(III) complex which carries an EGFR-inhibitory ligand but is unable to inhibit it. Selective activation happens in the hypoxic tumor tissue upon reduction. This leads to release of the cytotoxic ligand, selectively in the malignant tissue, without major (toxic) effects on healthy cells in the oxygenated healthy tissues. Thus, the aim of the present master thesis was to investigate the biological activity in vitro and in vivo of these novel prodrugs under normoxic and hypoxic conditions. EGFR inhibition and hypoxic activation were demonstrated in several cell culture tests and Western blot experiments performed under normoxic and hypoxic conditions. In vivo anticancer activity of KP2334, the water soluble version of KP2188 was investigated using human cancer cell SCID mouse xenografts. It revealed good tolerability during i.v. and i.p. treatment and significant tumor growth inhibition. Also, histological processing of the tumors showed distinct decrease of proliferating cells as a consequence of treatment with the Co(III) complex. KP2334 represents the first tyrosine kinase inhibitor based on a Co(III) prodrug design which is only active specifically in the milieu of the malignant tissue.

Schlagwörter in Englisch

targeted chemotherapy / hypoxia / EGFR / Cobalt(III)

Abstract in Deutsch

Tyrosinkinase Inhibitoren, die gezielt den EGFR hemmen haben eine gute Tumor-inhibierende Wirkung in der Klinik gezeigt. Die vielversprechende therapeutische Wirkung wird aber durch Resistenzentwicklung und häufig auftretenden schwerwiegenden Akne-ähnlichen Hautausschlag stark eingeschränkt. Somit ist die Entwicklung von neuen EGFR Inhibitoren mit erhöhter Tumorspezifität dringend nötig. Eine vielversprechende Strategie ist die „Aktivierung durch Reduktion“, wodurch der Sauerstoffmangel (Hypoxie) ausgenutzt wird, der charakteristischerweise im soliden Tumor vorzufinden ist. KP2188 ist ein neuer Co(III) Komplex mit einem EGFR-hemmenden Liganden, welcher aber durch die Koordination zum Metallzentrum inaktiv ist Die selektive Aktivierung der Co(III) Komplexe im Tumorgewebe beruht darauf, dass diese im hypoxischen Milieu reduziert werden. Dadurch wird der zytotoxische Ligand, selektiv im bösartigen Gewebe freigesetzt, ohne erwähnenswerte (toxische) Effekte auf gesunde Zellen in sauerstoffreichen Geweben. Das Ziel der vorliegenden Masterarbeit war die biologische Aktivität (in vitro und in vivo) dieser neuen Prodrugs unter normoxischen und hypoxischen Bedingungen zu erforschen. EGFR Inhibierung und hypoxische Aktivierung wurden in Zellkultur- und Western Blot Experimenten bewiesen. Die in vivo anti-Krebs Wirkung von KP2334, der wasserlöslichen Variante von KP2188, wurde an SCID Mäusen mit xenotransplantierten humanen Krebszellen untersucht. Gute Verträglichkeit nach i.v. und i.p. Behandlung und signifikante Tumorwachstumshemmung wurden erhalten. Auch konnte KP2334 am effektivsten den Anteil an proliferierenden Krebszellen vermindern. KP2334 ist der erste Tyrosinkinasehemmer, der auf einer Co(III) Prodrug-Idee beruht und dadurch nur spezifisch im malignen Gewebe aktiv ist.

Schlagwörter in Deutsch

gezielte Krebstherapie / Hypoxie / EGFR / Cobalt(III)

Dokumentenart: Hochschulschrift (Masterarbeit)
AutorIn: Groza, Diana
Titel: Activation-by-reduction strategies as novel targeting approaches for anticancer therapy
Umfangsangabe: 153 S.
Institution: Universität Wien
Fakultät: Fakultät für Chemie
Publikationsjahr: 2013
Sprache: eng ... Englisch
BetreuerIn: Galanski, Markus
BeurteilerIn: Galanski, Markus
Klassifikation: 44 Medizin > 44.81 Onkologie
44 Medizin > 44.42 Pharmazeutische Chemie
35 Chemie > 35.43 Koordinationsverbindungen, Komplexchemie
AC-Nummer: AC11341796
Dokumenten-ID: 31507
(Das PDF-Layout ist ident mit der Druckausgabe der Hochschulschrift.)

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