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Synthesis and characterization of Novel Di- and Tetracarboxylatoplatinum(IV) complexes

Höfer, Doris (2013) Synthesis and characterization of Novel Di- and Tetracarboxylatoplatinum(IV) complexes.
Masterarbeit, Universität Wien. Fakultät für Chemie
BetreuerIn: Galanski, Markus

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URN: urn:nbn:at:at-ubw:1-30184.78746.861166-0
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Abstract in Englisch

The origin of platinum chemotherapeutics goes back to the accidental discovery of B. Rosenberg who observed ceased cell proliferation exposing E. coli bacteria to transition metal compounds. Currently, cisplatin, carboplatin and oxaliplatin are in worldwide clinical use and applied in nearly 50% of all chemotherapies. Nevertheless, further research is driven to find complexes with milder toxicological profiles and activity in resistant tumor cells. New strategies focus on platinum(IV) complexes which can be activated inside the tumor cells and possess therefore selectivity for malicious tissue. Platinum(IV) complexes are kinetically inert which makes them amenable to oral administration. Moreover, modifications of the additional axial ligands permit optimization of parameters which are of great importance for prodrugs. In particular, axial carboxylate ligands show promising results by conferring intermediate reduction potentials and providing a possibility to vary lipophilicity. The scope of this work included the synthesis and characterization of different platinum(IV) complexes with axial carboxylate ligands. Therefore, three different (ethane-1,2-diamine)platinum(II) complexes with equatorial acetate, iodide and bromide ligands were generated. Subsequent oxidation with hydrogen peroxide afforded platinum(IV) analogs which were carboxylated exploiting the nucleophilic character of the coordinated hydroxide ligands. Carboxylation was performed with anhydrides which were prepared using succinic anhydride as starting material. Succinic acid mono esters were obtained by stirring under reflux in selected alcohols, whereas anhydrous methanol, ethanol and pentanol were applied. Transesterferication reactions with acetic anhydride delivered the desired anhydrides. Finally, three tetracarboxylato(ethane-1,2-diamine) and two dicarboxylato(ethane-1,2-diamine)diiodido platinum(IV) complexes as well as one dibromidodicarboxylato(ethane-1,2-diamine)platinum(IV) complex were obtained with either two axial methoxy-, ethoxy-, or pentoxyoxobutanoato ligands. The final compounds were characterized in detail with elemental analysis and multinuclear NMR spectroscopy including 1H, 13C, 195Pt as well as 1H1H COSY, 1H13C HSQC, 1H15N HSQC and 1H13C HMBC measurements. In addition, ESI-MS and IR spectra were recorded and X-ray crystallographic data were collected for the following three complexes: (OC-6-13)-Diacetato(ethane-1,2-diamine)bis((4-ethoxy)-4-oxobutanoato)platinum(IV), (OC-6-33)-(Ethane-1,2-diamine)bis((4-ethoxy)-4-oxobutanoato)diiodidoplatinum(IV), (OC-6-33)-Dibromido(ethane-1,2-diamine)bis((4-methoxy)-4-oxobutanoato)platinum(IV).

Schlagwörter in Englisch

platinum(IV) / cancer / carboxylation / anhydrides

Abstract in Deutsch

Den Grundstein für die derzeitigen Platinchemotherapeutika hat B. Rosenberg gelegt als er zufällig beobachtete, dass Übergangsmetallverbindungen die Zellteilung von E. coli Bakterien stoppen. Heute sind Cisplatin, Carboplatin und Oxaliplatin weltweit zugelassen und finden in fast 50% aller Chemotherapien Anwendung. Aktuelle Forschungsarbeiten verfolgen das Ziel, Komplexe zu entwickeln, die ein milderes toxikologisches Profil und Aktivität in resistenten Tumorzellen aufweisen. Neue Strategien haben den Fokus auf Platin(IV) Verbindungen gelegt. Diese können in den Tumorzellen aktiviert werden und besitzen somit eine Selektivität für Krebsgewebe. Platin(IV) Komplexe sind kinetisch inert und ermöglichen daher eine orale Applikation. Außerdem können, durch Veränderungen an den axialen Liganden, Parameter angepasst werden, die für Prodrugs von großer Bedeutung sind. Vor allem axiale Carboxylatliganden zeigen dabei vielversprechende Erfolge, da sie den Komplexen ein mittleres Reduktionspotential verleihen und somit die Möglichkeit bieten, die Lipophilie anzupassen. Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Synthese und Charakterisierung verschiedener Platin(IV) Komplexe mit axialen Carboxylatliganden. Als Ausgansmaterial wurden drei (Ethan-1,2-diamin)platin(II) Komplexe mit äquatorialen Acetat-, Iodido- oder Bromidoliganden synthetisiert. Die darauffolgende Oxidation mit Wasserstoffperoxid lieferte die entsprechenden Platin(IV) Analoga, die aufgrund des nukleophilen Charakters ihrer Hydroxidliganden eine weitere Carboxylierung ermöglichten. Die Carboxylierungsreaktionen wurden mit Anhydriden durchgeführt welche im Vorhinein hergestellt wurden. Durch Refluxieren von Bernsteinsäureanhydrid in den entsprechenden Alkoholen wurden Bernsteinsäuremonoester erhalten. Bei diesen Reaktionen wurden wasserfreies Methanol, Ethanol und Pentanol eingesetzt. Eine anschließende Umesterung mit Essigsäureanhydrid lieferte dann die gewünschten Anhydride. Im Zuge dieser Arbeit wurden drei Tetracarboxylato(ethan-1,2-diamin)platin(IV) und zwei Dicarboxylato(ethan-1,2-diamin)diiodidoplatin(IV) Komplexe sowie ein Dibromidodicarboxylato-(ethan-1,2-diamin)platin(IV) Komplex hergestellt, welche jeweils zwei axiale Methoxy-, Ethoxy-, oder Pentoxyoxobutanoatoliganden aufwiesen. Die Endprodukte wurden eingehend mit Elementaranalyse und multinuklearer NMR Spektroskopie untersucht, wobei 1H, 13C, 195Pt sowie 1H1H COSY, 1H13C HSQC, 1H15N HSQC und 1H13C HMBC Messungen durchgeführt wurden. Des Weiteren wurden ESI-MS und IR Spektren aufgenommen; Kristallstrukturen konnten für folgende drei Komplexe erhalten werden: (OC-6-13)-Diacetato(ethan-1,2-diamin)bis((4-ethoxy)-4-oxobutanoato)platin(IV), (OC-6-33)-(Ethan-1,2-diamin)bis((4-ethoxy)-4-oxobutanoato)diiodidoplatin(IV), (OC-6-33)-Dibromido(ethan-1,2-diamin)bis((4-methoxy)-4-oxobutanoato)platin(IV).

Schlagwörter in Deutsch

Platin(IV) / Krebs / Carboxylierung / Anhydride

Dokumentenart: Hochschulschrift (Masterarbeit)
AutorIn: Höfer, Doris
Titel: Synthesis and characterization of Novel Di- and Tetracarboxylatoplatinum(IV) complexes
Umfangsangabe: VII, 72 S. : Ill.
Institution: Universität Wien
Fakultät: Fakultät für Chemie
Publikationsjahr: 2013
Sprache: eng ... Englisch
BetreuerIn: Galanski, Markus
BeurteilerIn: Galanski, Markus
Klassifikation: 35 Chemie > 35.40 Anorganische Chemie: Allgemeines
35 Chemie > 35.43 Koordinationsverbindungen, Komplexchemie
AC-Nummer: AC11828459
Dokumenten-ID: 30822
(Das PDF-Layout ist ident mit der Druckausgabe der Hochschulschrift.)

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