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Development of novel strategies for the synthesis of antiproliferative PtIV complexes with mixed axial ligands

Pichler, Verena (2013) Development of novel strategies for the synthesis of antiproliferative PtIV complexes with mixed axial ligands.
Dissertation, Universität Wien. Fakultät für Chemie
BetreuerIn: Keppler, Bernhard
Gesperrt bis: 15 Juli 2015
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URN: urn:nbn:at:at-ubw:1-29699.36050.425462-9
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Abstract in Englisch

Platinum based chemotherapy is well established in worldwide clinical application; nevertheless, this cancer treatment is accompanied by hospitalization and severe side effects. A potential improvement could be the use of PtIV complexes. These compounds offer the possibility of oral administration and are thought to be activated by reduction under hypoxic conditions in the tumor cell or tissue, and therefore unfold their cytotoxic activity only in the favored region of the human body. Synthesis of octahedrally configured PtIV complexes was for a long time characterized by the introduction of two identical axial ligands. This double functionality limits not only the synthetic spectrum, but is also unnecessary and obstructive for targeted drug design. The focus of this work was to develop the synthesis of unsymmetrically substituted PtIV complexes, thus offering mixed axial ligands, and their differences in lipophilicity, rate of reduction and cytotoxicity compared to symmetric compounds. A novel approach to synthesize PtIV compounds with mixed axial carboxylato/hydroxido ligands was introduced by facilitation of the steric effects caused by a bulky equatorial ligand. Furthermore it was investigated, if the sterical hindrance could be overcome by application of more reactive species, enabling the selective introduction of mixed carboxylates or carbamates. Additionally, a set of compounds with ethylenglycol was synthesized in order to increase the aqueous solubility, interestingly without loss of antiproliferative activity in the cisplatin sensitive cell line CH1. Finally, the compounds with the highest cytostatic ability showed IC50 values in the nanomolar region, which is in the same or improved range compared to the clinically approved reference compound cisplatin.

Schlagwörter in Englisch

platinum(IV) complexes / synthesis / antiproliferative activity

Abstract in Deutsch

Auf Platin(II) Komplexen basierende Zytostatika werden weltweit sehr erfolgreich gegen eine Reihe von Krebsarten eingesetzt. Die Therapie ist jedoch von Krankenhausaufenthalten und schwerwiegenden Nebenwirkungen begleitet. Eine mögliche Verbesserung könnte durch den Einsatz von PtIV Verbindungen erreicht werden. PtIV Komplexe können oral verabreicht werden; desweiteren geht man von einer Aktivierung durch Reduktion, unter den vorherrschenden hypoxischen Bedingungen im Tumorgewebe bzw. in der Tumorzelle, aus. Die Aktivierung im gewünschten Gewebe führt zu einer zielgerichteten Therapie und folglich zu einer Herabsetzung der Nebenwirkungen. Die Herstellung der oktaedrischen PtIV Komplexe war lange Zeit auf die axiale Einführung von zwei gleichen, trans orientierten Liganden beschränkt. Dadurch werden die Möglichkeiten zur Herstellung von PtIV Verbindungen deutlich eingeschränkt. Ziel der vorliegenden Arbeit war die selektive Synthese unsymmetrisch substituierter PtIV Verbindungen, sowie die Untersuchung der daraus resultierenden Eigenschaften, wie Lipophilie, Reduktionsgeschwindigkeit und auch deren zytostatischer Wirkung im Vergleich zu den bereits in der Literatur beschriebenen symmetrischen Komplexen. Eine neue Herangehensweise an dieses synthetische Problem basiert auf der Ausnutzung des Effekts, dass sterisch anspruchsvollen Gruppen in äquatorialer Position eine der axialen Hydroxidogruppen abschirmen und diese daher für eine Derivatisierung in weiterer Folge nicht zugänglich ist. Dies führt zu Komplexen mit trans angeordnenten gemischten Carboxylato- und Hydroxidoliganden. Darüberhinaus wurde untersucht, ob diese Abschirmung, durch Reaktionen mit reaktiveren Spezies, auch überwunden werden kann. Das daraus resultierende Wissen kann für eine selektive Synthese von PtIV Verbindungen mit unterschiedlichen Carboxylato- oder Carbamatoliganden genutzt werden. Desweiteren wurde eine Reihe von Verbindungen, die eine Ethylenglykolfunktionalität enthalten, hergestellt. Diese führen zu einer erhöhten Löslichkeit in wässrigen Systemen, interessanterweise ohne den Verlust der zytostatischen Wirkung in den untersuchten Cisplatin sensitiven Krebszellen. Abschließend ist zu erwähnen, dass die aussichtsreichsten Verbindungen IC50-Werte im nanomolaren Bereich zeigen. Sie sind daher vergleichbar mit, oder besser als Cisplatin.

Schlagwörter in Deutsch

Platin(IV) Komplexe / Synthese / antiproliferative Wirkung

Dokumentenart: Hochschulschrift (Dissertation)
AutorIn: Pichler, Verena
Titel: Development of novel strategies for the synthesis of antiproliferative PtIV complexes with mixed axial ligands
Umfangsangabe: 173 S. : graph. Darst.
Institution: Universität Wien
Fakultät: Fakultät für Chemie
Publikationsjahr: 2013
Sprache: eng ... Englisch
BetreuerIn: Keppler, Bernhard
2. BetreuerIn: Galanski, Markus
BeurteilerIn: Knör, Günther
2. BeurteilerIn: Weissensteiner, Walter
Klassifikation: 35 Chemie > 35.43 Koordinationsverbindungen, Komplexchemie
AC-Nummer: AC11024338
Dokumenten-ID: 29411
(Das PDF-Layout ist ident mit der Druckausgabe der Hochschulschrift.)

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