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Effects of metal coordination and peptide conjugation on the antiproliferative activity of indolo[3,2-d]benzazepines and indolo[3,2-c]quinolines

Primik, Michael (2013) Effects of metal coordination and peptide conjugation on the antiproliferative activity of indolo[3,2-d]benzazepines and indolo[3,2-c]quinolines.
Dissertation, Universität Wien. Fakultät für Chemie
BetreuerIn: Arion, Vladimir
Gesperrt bis: 16 Juni 2016
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URN: urn:nbn:at:at-ubw:1-29684.46024.522555-8
URN: urn:nbn:at:at-ubw:1-29684.46024.522555-8

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Abstract in Englisch

Cancer ranks among the top three causes of death worldwide. Despite recent advances in targeted therapy research the disease remains difficult to treat and novel drugs are highly demanded. Apart from classical drugs, platinum-based chemotherapeutics have effectively contributed to cancer therapy for more than 30 years. Yet, severe side effects as well as resistances are regularly encountered during their therapy regimens. Therefore, established drugs are constantly developed further, and new drug scaffolds are identified and isolated from natural products. Likewise, tissue selective drug delivery remains a challenging task, as merely a fraction of the administered drugs actually reaches the tumour. One approach to overcome the problem is the coupling of a drug to cell penetrating peptides. These peptides are capable of effectively transporting themselves and attached cargo molecules across the cellular membrane. Indolo[3,2-d]benzazepines and indolo[3,2-c]quinolines represent two classes of structurally related four-ring heterocyclic systems of synthetic and natural origin, respectively. Both have been shown to exhibit a variety of biological effects, especially anticancer activity. However, their low aqueous solubility and bioavailability challenges their application significantly. Upon synthetic modification and coordination to Ga(III), Ru(II) and Os(II) ions novel structure–activity relationships and better aqueous solubility could be established. In an attempt to get a deeper understanding of the underlying mechanisms of bioactivity, efforts were directed towards biological trace elements of the 3d transition metal series. This PhD thesis expands the field on the synthesis and biological evaluation of indolo- [3,2-c]quinoline-based ligands and their Cu(II) and Zn(II) complexes. Furthermore, the development of a drug delivery system for indolo[3,2-d]benzazepines based on the cell penetrating peptide Bombesin – a peptide whose receptor is frequently overexpressed in cancer – is described.

Schlagwörter in Englisch

Metal complexes / antiproliferative activity / indolo[3,2-d]benzazpines / indolo[3,2-c]quinolines / peptide conjugates / cancer

Abstract in Deutsch

Krebserkrankungen zählen zu den drei häufigsten Todesursachen weltweit. Trotz Fortschritten in der zielgerichteten Krebstherapie (targeted therapy) bleibt die Krankheit schwer behandelbar und neue Medikamente werden dringend benötigt. Auf Platin basierende Medikamente werden seit über 30 Jahren neben klassischen Chemotherapeutika in der Krebstherapie eingesetzt. Allerdings gehen mit diesen Wirkstoffen sowohl schwere Nebenwirkungen als auch regelmäßig auftretende Resistenzen einher. Folglich werden zugelassene Medikamente ständig weiterentwickelt und immer neue Wirkstoffklassen aus Naturstoffen isoliert und identifiziert. Der selektive Transport von Wirkstoffen in Tumore und Tumorzellen stellt bis heute eine Herausforderung für die Krebsforschung dar. Tatsächlich erreicht zur Zeit nur ein kleiner Teil der verabreichten Medikamente ihren eigentlichen Bestimmungsort. Eine Möglichkeit dem entgegen zu wirken ist die Kopplung von Wirkstoffen an zellpenetrierende Peptide. Dieser Klasse von Peptiden ist es möglich sehr effektiv die äußere Zellmembran zu passieren und dabei auch andere kovalent gebundene Moleküle mitzutransportieren. Indolo[3,2-d]benzazepine und Indolo[3,2-c]chinoline sind zwei Klassen von strukturell verwandten heterozyklischen Systemen, beiderseits synthetischen und natürlichen Ursprungs. Zum breiten biologischen Wirkungsspektrum beider Klassen zählen u.a. ihre Toxizität gegen Krebszellen. Ihre geringe Wasserlöslichkeit und Bioverfügbarkeit stehen einer breiteren Anwendung bisher im Wege. Durch synthetische Modifikationen und Koordination an Ga(III), Ru(II) und Os(II) konnten neue Struktur–Aktivitäts–Beziehungen und bessere Wasserlöslichkeit erreicht werden. Um das Verständnis über die zu Grunde liegenden Zusammenhänge zu verbessern, wurde das Konzept auf Koordinationsverbindungen der ersten Übergangsmetallreihe ausgedehnt. Diese Doktorarbeit erweitert das Feld um die synthetische Entwicklung und biologische Evaluation von auf Indolo[3,2-c]chinolin basierenden Liganden und ihren Cu(II) und Zn(II) Komplexen. Des Weiteren wurde ein Transportsystem für Indolo[3,2-d]benzazepine auf Basis des zellpenetrierenden Peptids Bombesin entwickelt, da Bombesin bindende Rezeptoren in vielen Krebsarten überexprimiert werden.

Schlagwörter in Deutsch

Metallkomplexe / antiproliferative Aktivität / Indolo[3,2-d]benzazepine / Indolo[3,2-c]chinoline / Peptidkonjugate / Krebs

Dokumentenart: Hochschulschrift (Dissertation)
AutorIn: Primik, Michael
Titel: Effects of metal coordination and peptide conjugation on the antiproliferative activity of indolo[3,2-d]benzazepines and indolo[3,2-c]quinolines
Umfangsangabe: 159 S. : Ill., graph. Darst.
Institution: Universität Wien
Fakultät: Fakultät für Chemie
Publikationsjahr: 2013
Sprache: eng ... Englisch
BetreuerIn: Arion, Vladimir
BeurteilerIn: Becker, Christian
2. BeurteilerIn: Zelder, Felix
Klassifikation: 35 Chemie > 35.43 Koordinationsverbindungen, Komplexchemie
35 Chemie > 35.62 Aminosäuren, Peptide, Eiweiße
35 Chemie > 35.59 Heterocyclische Verbindungen
35 Chemie > 35.99 Chemie: Sonstiges
AC-Nummer: AC10887875
Dokumenten-ID: 28851
(Das PDF-Layout ist ident mit der Druckausgabe der Hochschulschrift.)

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