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Novel antineoplastic platinum(IV) complexes

Varbanov, Hristo (2013) Novel antineoplastic platinum(IV) complexes.
Dissertation, Universität Wien. Fakultät für Chemie
BetreuerIn: Galanski, Markus

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URN: urn:nbn:at:at-ubw:1-30187.39628.147554-4
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Abstract in Englisch

Platinum(II) complexes represent one of the most widely used classes of cytostatics in anticancer chemotherapy. Their clinical effectiveness is accompanied by severe doselimiting side effects, intrinsic and/or acquired tumor resistance and the inconvenient and cost intensive way of intravenous administration. Platinum(IV) complexes also possess antitumor activity and their physicochemical and chemical properties could be utilized in order to overcome the main drawbacks of platinum(II)-based drugs. The successful design of platinum(IV) chemotherapeutics requires a careful examination of their pharmacology and toxicology, the formulation of structure-activity relationships and the development of new synthetic approaches. Within this PhD work, novel bis-, tris- and tetrakis(carboxylato)platinum(IV) complexes, designed as prodrugs for cis-[Pt(EtNH2)2Cl2] (cisplatin analogue with higher lipophilicity), carboplatin and nedaplatin were synthesized. For this purpose, the respective platinum(II) complexes were oxidized with H2O2 in aqueous media and further carboxylated using different cyclic anhydrides (succinic, glutaric, 3-methylglutaric and 3,3-dimethylglutaric anhydride). The resulting compounds were subsequently derivatized by activation of their free carboxylic groups with CDI (1,1’-carbonyldiimidazol), followed by reaction with various amines or alcohols, yielding the desired amides and esters, respectively. All complexes were fully characterized, using multinuclear (1H, 13C, 15N and 195Pt) 1D and 2D NMR spectroscopy, elemental analysis, ESI-MS, ATR-FTIR, HPLC and exemplarily X-ray diffraction for some of the compounds. In vitro cytotoxicity of the novel complexes was examined in four human tumor cell lines originating from ovarian carcinoma (CH1 and SK-OV-3), colon carcinoma (SW480) and non-small cell lung cancer (A549) by means of the MTT colorimetrical assay. Comparative analysis of the lipophilicity, electrochemistry and rate of reduction by ascorbic acid of the new complexes was conducted in order to better understand their pharmacological behavior. Finally, computational studies with respect to the electronic structure and redox properties of the investigated compounds, using DFT methods were performed. Furthermore, QSAR models with good explanatory and predictive properties for the cytotoxicity in the cisplatin sensitive cell line CH1 and the intrinsically cisplatin resistant cell line SW480 were developed.

Schlagwörter in Englisch

Pt(IV) complexes / cytotoxicity / lipophilicity / QSAR/ anticancer drugs

Abstract in Deutsch

Zytotoxische Platin(II) Komplexe gehören zu den meist eingesetzten Substanzklassen in der Chemotherapie. Ihre klinische Effizienz geht jedoch mit schweren dosislimitierenden Nebenwirkungen, intrinsischer und/oder erworbener Tumorresistenz und der unbequemen und kostspieligen Art der intravenösen Verabreichung einher. Platin(IV) Komplexe besitzen ebenfalls tumorhemmendes Potenzial und ihre physikochemischen und chemischen Eigenschaften könnten daher zur Überwindung der Nachteile der Platin(II) Wirkstoffe ausgenutzt werden. Für die erfolgreiche Entwicklung von Platinchemotherapeutika in der Oxidationsstufe +4, bedarf es einer sorgfältigen Untersuchung ihrer Pharmakologie und Toxikologie, der Erarbeitung von Struktur- Aktivitätsbeziehungen und der Entwicklung neuer Synthesestrategien. Im Rahmen dieser Doktorarbeit wurden neuartige bis-, tris- und tetrakis(carboxylato)platin(IV) Komplexe, die als Prodrugs für cis-[Pt(EtNH2)2Cl2] (ein Analogon zu Cisplatin, jedoch mit größerer Lipophilie), Carboplatin und Nedaplatin konzipiert wurden, synthetisiert. Zu diesem Zweck wurden die entsprechenden Platin(II) Komplexe mit H2O2 in wässriger Lösung oxidiert und dann mit unterschiedlichen zyklischen Anhydriden (Bernstein-, Glutar-, 3-Methylglutar- und 3,3- Dimethylglutaranhydrid) carboxyliert. Die erhaltenen Verbindungen wurden anschließend durch die Aktivierung der freien Carboxylgruppen mit CDI (1,1’- Carbonyldiimidazol) derivatisiert, gefolgt von einer Reaktion mit verschiedenen Aminen oder Alkoholen, die die gewünschten Amide und Ester ergaben. Alle Komplexe wurden durch multinukleare (1H, 13C, 15N und 195Pt) 1D und 2D NMR-Spektroskopie, Elementaranalyse, ESI-MS, ATR-FTIR, HPLC und exemplarisch an einigen Verbindungen durch Röntgendiffraktometrie vollständig charakterisiert. Die in vitro Zytotoxizität der neuen Komplexe wurde mit Hilfe des MTT kolorimetrischen Assays in vier menschlichen Tumorzelllinien, die von Ovarialkarzinom (CH1 und SK-OV-3), Dickdarmkarzinom (SW480) und nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (A549) herrühren, untersucht. Zur besseren Einschätzung des pharmakologischen Verhaltens der neuen Komplexe, wurde eine vergleichende Analyse in Bezug auf ihre Lipophilie, Elektrochemie und der Geschwindigkeit der Reduktion mit Ascorbinsäure vorgenommen. Schließlich wurden Computerstudien, basierend auf DFT-Methoden bezüglich der Elektronenstruktur und der Redoxeigenschaften der untersuchten Verbindungen durchgeführt. Darüberhinaus wurden QSAR-Modelle mit guter Aussagekraft und Prädiktivität hinsichtlich der Zytotoxizität in der Cisplatin sensitiven Zelllinie CH1 und der intrinsisch Cisplatin resistenten Zelllinie SW480 entwickelt.

Schlagwörter in Deutsch

Pt(IV) Komplexe / Zytotoxizität / Lipophilie / QSAR / Zytostatika

Dokumentenart: Hochschulschrift (Dissertation)
AutorIn: Varbanov, Hristo
Titel: Novel antineoplastic platinum(IV) complexes
Untertitel: synthesis, characterization, biological investigations and structure-activity relationships
Umfangsangabe: 153 S. : graph. Darst.
Institution: Universität Wien
Fakultät: Fakultät für Chemie
Publikationsjahr: 2013
Sprache: eng ... Englisch
BetreuerIn: Galanski, Markus
BeurteilerIn: Kirchner, Karl
2. BeurteilerIn: Rompel, Annette
Klassifikation: 35 Chemie > 35.43 Koordinationsverbindungen, Komplexchemie
AC-Nummer: AC10813530
Dokumenten-ID: 27755
(Das PDF-Layout ist ident mit der Druckausgabe der Hochschulschrift.)

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