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Neue Prolin-Thiosemicarbazon Konjugate als Potentielle Topoisomerase IIα Inhibitoren

Bacher, Felix (2013) Neue Prolin-Thiosemicarbazon Konjugate als Potentielle Topoisomerase IIα Inhibitoren.
Masterarbeit, Universität Wien. Fakultät für Chemie
BetreuerIn: Arion, Vladimir
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URN: urn:nbn:at:at-ubw:1-29642.61062.787969-2
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Abstract in Englisch

Since some decades metal containing drugs play a crucial role in anticancer therapy. Primarily platinum(II) containing drugs have a large success in clinical use since the discovery of the cytostatic properties of cisplatin in the 60s of the 20th century. Despite their remarkable cure rates in some types of cancer these drugs possess a number of disadvantages, such as severe side effects and resistances. This fact makes it neces-sary to create new anticancer drugs and develop novel therapy strategies. The enzyme topoisomerase IIα controls DNA topology during cell division and therefore it is an excellent anticancer target. Unsurprisingly topoisomerase II inhibitors play an important role in anticancer therapy. Unfortunately these substances do not act selec-tively on topoisomerase IIα but they do also act on the β isoform of the enzyme which leads to a range of undesired side effects. Therefore the development of selective to-poisomerase IIα inhibitors is an important task in medicinal chemistry. Thiosemicarbazones are known to be highly cytotoxic inhibitors of the enzyme ribonu-cleotide reductase. More recently it has been also discovered that some thiosemicarba-zones are inhibitors of topoisomerase IIα and that the coordination to copper(II) leading to square-planar complexes can strongly increase their activity. One problem encoun-tered in the development of thiosemicarbazones as potential anticancer drugs is their generally low aqueous solubility, which makes administration difficult and studies in aqueous solution often impossible. In this work we prepared new, highly water soluble proline-thiosemicarbazone conju-gates, namely 2-methyl-N-(L)-prolinyl-6-formylpyridine thiosemicarbazone ((L)-Pro-FTSC or (L)-H2L) and 2-methyl-N-(D)-prolinyl-6-formylpyridine thiosemicarbazone ((D)-Pro-FTSC or (D)-H2L) and the corresponding copper(II) complexes (L)-[CuL] and (D)-[CuL]. The new compounds were characterized by one- and two-dimensional NMR, ESI-MS and X-ray diffraction. The new thiosemicarbazones act as pentadentate ligands leading to square-pyramidal copper(II) complexes. The behavior of the new substances in aqueous solution was studied via pH-potentiometry, UV−vis spectrophotometry, elec-tron paramagnetic resonance (EPR), 1H NMR, circular dichroism (CD) spectroscopy and spectrofluorometry.

Schlagwörter in Englisch

Thiosemicarbazones / Solution equilibrium / Stability constants / Antitumor activity

Abstract in Deutsch

Metallhaltige Antitumorverbindungen spielen seit einigen Jahrzehnten eine entschei-dende Rolle in der Tumortherapie. Vor allem Platin(II)-Verbindungen haben seit der Entdeckung von Cisplatin in den 60er Jahren des 20. Jh. einen großen Erfolg in der Kli-nik. Trotz der hohen Heilungsraten bei manchen Tumorerkrankungen, besitzen diese Chemotherapeutika einige schwerwiegende Nachteile, wie etwa starke Nebenwirkun-gen und Resistenzen. Das Enzym Topoisomerase IIα kontrolliert die DNA-Topologie während der Zellteilung und ist deswegen ein ausgezeichnetes Angriffsziel zur Krebsbekämpfung. Topoisome-rase II Inhibitoren spielen wenig überraschenderweise eine wichtige Rolle in der Krebs-therapie. Unglücklicherweise sind diese Substanzen keine selektiven Topoisomerase IIα Inhibitoren, sondern sie inhibieren auch die β-Isoform des Enzyms, was zu einer Reihe von unerwünschten Nebenwirkungen führt. Deshalb ist die Entwicklung von se-lektiven Topoisomerase IIα Inhibitoren eine wichtige Aufgabe in der medizinischen Chemie. Thiosemikarbazone sind als hoch zytotoxische Inhibitoren des Enzyms Ribonukleo-tidreduktase bekannt. In jüngerer Zeit wurde auch entdeckt, dass manche Thiosemikar-bazone Topoisomerase IIα Inhibitoren sind und dass die Komplexierung von Kupfer(II), welche zu quadratisch-planaren Komplexen führt deren Aktivität beträchtlich steigern kann. Ein Problem von Thiosemikarbazonen ist ihre üblicherweise geringe Wasserlös-lichkeit, welche die klinische Verabreichung erschwert und Studien in wässriger Lösung oft unmöglich macht. In dieser Arbeit haben wir neue, hoch wasserlösliche Prolin-Thiosemikarbazon Konjuga-te und deren korrespondierenden Kupfer(II)komplexe hergestellt. Die neuen Verbindun-gen wurden mittels ein- und zweidimensionaler NMR, ESI-MS und Röntgendiffraktion charakterisiert. Die neuen Thiosemikarbazone agieren als fünfzähnige Liganden, was zu quadratisch-pyramidalen Kupfer(II)komplexen führt. Die Verhaltensweise der neuen Substanzen in wässriger Lösung wurde mittels pH-Potentiometrie, UV-vis Spectropho-tometrie, EPR, 1H NMR, CD-Spektroskopie und Spektrofluorometrie untersucht.

Schlagwörter in Deutsch

Thiosemikarbazone / Gleichgewichtsstudien in Lösung / Stabilitätskonstanten / antitumor Aktivität

Dokumentenart: Hochschulschrift (Masterarbeit)
AutorIn: Bacher, Felix
Titel: Neue Prolin-Thiosemicarbazon Konjugate als Potentielle Topoisomerase IIα Inhibitoren
Umfangsangabe: 94 S. : graph. Darst.
Institution: Universität Wien
Fakultät: Fakultät für Chemie
Publikationsjahr: 2013
Sprache: eng ... Englisch
BetreuerIn: Arion, Vladimir
BeurteilerIn: Arion, Vladimir
Klassifikation: 35 Chemie > 35.43 Koordinationsverbindungen, Komplexchemie
35 Chemie > 35.60 Metallorganische Verbindungen
AC-Nummer: AC11318138
Dokumenten-ID: 26853
(Das PDF-Layout ist ident mit der Druckausgabe der Hochschulschrift.)

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