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Chemische und biologische Charakterisierung von organometallischen Lapacholkomplexen und Untersuchungen von neuartigen naphthochinonbasierenden O,S-Chelaten

Balsano, Evelyn (2013) Chemische und biologische Charakterisierung von organometallischen Lapacholkomplexen und Untersuchungen von neuartigen naphthochinonbasierenden O,S-Chelaten.
Masterarbeit, Universität Wien. Fakultät für Chemie
BetreuerIn: Keppler, Bernhard

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URN: urn:nbn:at:at-ubw:1-29445.50213.970462-3
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Abstract in Englisch

Platinum-based chemotherapeutics have attracted great interest since the discovery of cisplatin by Barnett Rosenberg in the 1960ies. Clinically applied metallodrugs are cisplatin, carboplatin and oxaliplatin, which, however, display a broad spectrum of side effects, like nephrotoxicity, nausea, vomit, nerve damage, etc. Furthermore, tumor cells can develop resistance mechanisms, so that the patient stops to respond to the treatment. Complexes that bear a ruthenium metal center are an auspicious alternative to the common platinum compounds. Ruthenium provides a series of advantages over platinum complexes: Ruthenium can mimic iron and can therefore bind to the transport protein transferrin. Tumor cells have a greater requirement for iron and hence possess a higher amount of transferrin receptors, because of their faster cell replication compared to healthy cells. Consequentially, a selective transport of ruthenium-based compounds to the cancer cell is possible. Specific properties of the compounds can be fine-tuned with the accurate choice of the coordinated ligands influencing the biophysical properties, like water solubility and lipophilicity, but also the reactivity, and interaction with biomolecules. Naphthoquinones are secondary plant metabolites, which display a broad spectrum of pharmacological characteristics (e.g. anticancer, antimicrobial, antiparasitic, and antiviral). The ligand system is able to generate intracellular reactive oxygen species (ROS) and by coordination to a metal center novel compounds with potential anticancer activity can be developed. The aim of the master thesis was the synthesis of ruthenium-, osmium- and rhodium complexes with naphthoquinone derivatives as chelating ligands. The obtained organometallic compounds were characterized via 1D und 2D NMR spectroscopy, melting point, elemental analysis, and in two cases with X-ray diffraction analysis. Stability measurements with UV/Vis and ESI-MS were performed, and further interaction behavior and binding preferences of the compounds with amino acids and proteins via ESI-MS were investigated. The cytotoxic activity was determined by means of colorimetric MTT assay in different human cancer cell lines and the influence on the cell cycle, and the ability of reactive oxygen species generation was analyzed.

Schlagwörter in Englisch

organometallic complexes / ruthenium / osmium / rhodium / naphthoquinones / lapachol / anticancer / synthesis / characterization / cytotoxicity

Abstract in Deutsch

Seit der Entdeckung von Cisplatin durch Barnett Rosenberg in den 1960er Jahren sind platinhaltige Zytostatika in der Chemotherapie von großer Bedeutung geworden. Cisplatin, Carboplatin und Oxaliplatin werden weltweit für die Behandlung von Krebs eingesetzt. Ein großer Nachteil dieser Verbindungen sind die vielseitigen Nebenwirkungen, wie Nephrotoxizität, Übelkeit, Erbrechen, Nervenschäden, etc. Zudem können Zellen Resistenzmechanismen bilden, sodass der Patient nicht mehr auf die Therapie anspricht. Eine vielversprechende Alternative zu den gängigen Platinverbindungen sind Komplexe mit Ruthenium als Zentralatom, welches eine Reihe von Vorteilen besitzt: Durch die Ähnlichkeit zu Eisen wird es vom Transportprotein Transferrin aufgenommen und in die Zelle transportiert. Tumorzellen benötigen aufgrund ihrer höheren Zellteilungsrate mehr Eisen als gesunde Zellen. Sie besitzen deshalb eine größere Anzahl an Transferrinrezeptoren und es kann somit ein selektiver Transport von Rutheniumverbindungen in die Krebszelle erfolgen. Durch die geeignete Wahl der Liganden können Substanzen mit spezifischen Eigenschaften konstruiert werden, wobei ein Einfluss in Hinsicht biophysikalischer Eigenschaften, wie Wasserlöslichkeit und Lipophilie, aber auch die Reaktivität, bzw. Wechselwirkung mit Biomolekülen erfolgt. Naphthochinone sind natürlich vorkommende sekundäre Pflanzenmetabolite und besitzen ein breites Spektrum an pharmakologischen Eigenschaften (z. B.: tumorhemmend, antimikrobakteriell, antiparasitär und antiviral). Dieses Ligandensystem ist auch in der Lage intrazellulär reaktive Sauerstoffspezies (ROS) zu generieren und durch die Koordination an Metalle können neuartige Verbindungen mit potentieller Antitumoraktivität hergestellt werden. Ziel der Masterarbeit ist die Synthese von Ruthenium-, Osmium- und Rhodiumkomplexen mit Naphtochinonderivaten als Chelatligand. Die organometallischen Verbindungen werden mit 1D und 2D NMR Spektroskopie, Schmelzpunktmessung, Elementaranalyse und in zwei Fällen mit Röntgenstrukturanalyse charakterisiert. Stabilitätsmessungen mit UV/Vis und ESI-MS werden durchgeführt, und ebenfalls die Wechselwirkung mit Aminosäuren und Proteinen mittels ESI-MS ermittelt. Die zytotoxische Aktivität wird mittels kolorimetrischem MTT Assay in verschiedenen humanen Krebszelllinien untersucht und weiters der Einfluss auf den Zellzyklus, bzw. die Generierung reaktiver Sauerstoffspezies bestimmt.

Schlagwörter in Deutsch

Organometallische Komplexe / Ruthenium / Osmium / Rhodium / Naphthochinone / Lapachol / tumorhemmend / Synthese / Charakterisierung / Zytotoxizität

Dokumentenart: Hochschulschrift (Masterarbeit)
AutorIn: Balsano, Evelyn
Titel: Chemische und biologische Charakterisierung von organometallischen Lapacholkomplexen und Untersuchungen von neuartigen naphthochinonbasierenden O,S-Chelaten
Umfangsangabe: 80 S.
Institution: Universität Wien
Fakultät: Fakultät für Chemie
Publikationsjahr: 2013
Sprache: eng ... Englisch
BetreuerIn: Keppler, Bernhard
BeurteilerIn: Keppler, Bernhard
Klassifikation: 35 Chemie > 35.60 Metallorganische Verbindungen
42 Biologie > 42.15 Zellbiologie
35 Chemie > 35.43 Koordinationsverbindungen, Komplexchemie
AC-Nummer: AC11315140
Dokumenten-ID: 26805
(Das PDF-Layout ist ident mit der Druckausgabe der Hochschulschrift.)

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