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Synthesis, spectroscopic properties, and antiproliferative activity of Ruthenium and Osmium complexes with Indolo[3,2-c]quinoline-based ligands

Filak, Lukas (2012) Synthesis, spectroscopic properties, and antiproliferative activity of Ruthenium and Osmium complexes with Indolo[3,2-c]quinoline-based ligands.
Dissertation, Universität Wien. Fakultät für Chemie
BetreuerIn: Arion, Vladimir
Gesperrt bis: 9 Januar 2016
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URN: urn:nbn:at:at-ubw:1-29367.67043.615764-2
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Abstract in Englisch

During the last years, a broad range of indolo[3,2-d]benzazepines (paullones) was developed as potential kinase inhibitors. By complexation to metal centres the physico-chemical and pharmacological properties of these biologically active compounds have been optimised, and highly antiproliferative complexes have been obtained. The replacement of the seven-membered folded azepine ring present in the paullone backbone with a six-membered pyridine ring resulted in a new family of biologically active compounds, namely indolo[3,2-c]quinolines. Their complexes proved to be superior to comparable paullone complexes in terms of in vitro anticancer activity. As a binding site able to accommodate metal ions, an ethylenediamine moiety was first attached in position 6 of the backbone. However, the Ru and Os complexes with this type of indoloquinoline ligands underwent dissociation easily with liberation of free ligands in solution. Thermodynamically more stable complexes were obtained by introduction of sp2-hybridised N-donor atoms via reaction of 6-hydrazinyl-indoloquinoline with 2-formyl- or 2-acetylpyridine. Complexes of ruthenium and osmium with these ligands have retained high in vitro cytotoxic activity in all investigated human cancer cell lines (CH1, ovarian carcinoma; SW480, colon adenocarcinoma; A549, non-small cell lung cancer). Structure-activity relationship studies with 22 novel complexes have shown that electron-withdrawing substituents in position 2 of the ligand backbone slightly reduced cytotoxicity, while substitution at position 8 did not have any effect on antiproliferative activity. The influence of the metal (Ru vs. Os) was not clear-cut. In most cases, the osmium complexes were at least as cytotoxic as the ruthenium analogues, although this pattern was reversed for at least some compounds. Further structural diversity was achieved by the reduction of the nitro group in position 2. The resulting indoloquinoline-2-amines were reacted with 2-formylpyridine and the corresponding metal-arene dimer precursor in a one-pot synthesis, yielding six complexes with the binding motif attached at position 2. In addition, the lactam moiety, which is a prerequisite for efficient cdk inhibition by paullones, remained intact. Interestingly, these indoloquinoline-based complexes are nearly two orders of magnitude less potent than the complexes which have the coordination site at position 6. Nevertheless, one of those complexes showed significant tumour inhibitory potential in vivo.

Schlagwörter in Englisch

indoloquinoline / ruthenium / osmium / organometallic / antitumour / in vivo / arene / anticancer / indolo[3,2-c]quinoline

Abstract in Deutsch

In den letzten Jahren wurde eine große Anzahl an Indolobenz[3,2-d]azepinen (Paullonen) als potentielle Kinaseinhibitoren entwickelt. Durch Komplexierung an Metallzentren konnten die physikochemischen und pharmakologischen Eigenschaften dieser biologisch aktiven Verbindungen optimiert werden. Dabei wurden stark antiproliferativ wirkende Komplexe erhalten. Durch das Ersetzen des in den Paullonen vorhandenen siebengliedrigen, gefalteten Azepinrings durch einen sechsgliedrigen Pyridinring wurde eine neue Familie von biologisch aktiven Verbindungen, die der Indolo[3,2-c]chinoline, erhalten. Die in vitro antiproliferative Wirkung dieser Komplexe war der von vergleichbaren Paullonkomplexen überlegen. Als Bindungsstelle für die Komplexierung an Metallionen wurde eine Ethylendiamineinheit, die an Position 6 des Ligandengrundgerüsts eingeführt wurde, verwendet. Allerdings dissoziierten die Ruthenium- und Osmium-Arenkomplexe dieser Indolochinoline in Lösung sehr schnell, wobei der Indolochinolinligand freigesetzt wurde. Thermodynamisch stabilere Komplexe konnten durch den Einsatz von sp2-hybridisierten N-Donor Atomen erhalten werden. Dafür wurde 6-Hydrazinoindolochinolin mit 2-Formyl- oder 2-Acetylpyridin umgesetzt. Ruthenium- und Osmiumkomplexe dieser Liganden haben mit den oben beschriebenen Komplexen vergleichbare antiproliferative Aktivität in allen getesteten humanen Krebszelllinien (CH1, Ovarialkarzinom; SW480, Colon Adenokarzinom; A549, nicht kleinzelliges Lungenkarzinom). Untersuchungen zu Struktur-Wirkungsbeziehungen mit 22 neuen Komplexen zeigten, dass elektronenziehende Substituenten in Position 2 des Ligandengrundgerüsts die zytotoxische Aktivität leicht verringerten, während Substitution in Position 8 keinen signifikanten Auswirkungen hatte. Der Einfluss des Zentralmetalls war nicht so eindeutig. In den meisten Fällen waren die Osmiumkomplexe zumindest genauso aktiv wie die Rutheniumanaloga, allerdings wurde diese Reihenfolge für zumindest einige Verbindungen invertiert. Weitere strukturelle Diversifikation konnte durch die Reduktion der Nitrogruppe in Position 2 des Grundgerüsts erreicht werden. Die daraus resultierenden Indolochinolin-2-amine konnten in einer Eintopfsynthese mit 2-Formylpyridin und dem gewünschten Metall-Aren Dimer umgesetzt werden, wodurch sechs Komplexe erhalten wurden, deren Metall-Anbindungsstelle in Position 2 des Ligandengrundgerüsts lag. Außerdem konnte so die Lactameinheit, die als Voraussetzung für eine effiziente Kinaseinhibition durch die Paullone gilt, underivatisiert erhalten bleiben. Interessanterweise sind diese Indolochinolinkomplexe um fast zwei Zehnerpotenzen weniger aktiv als die Derivate, deren Anbindung an das Metall über Position 6 erfolgt. Trotzdem zeigte einer dieser Komplexe eine signifikante Reduktion des Tumorwachstums in vivo.

Schlagwörter in Deutsch

Indolochinolin / Ruthenium / Osmium / Metallorganik / Antitumor / in vivo / Aren / anti-Krebs / Indolo[3,2-c]chinolin

Dokumentenart: Hochschulschrift (Dissertation)
AutorIn: Filak, Lukas
Titel: Synthesis, spectroscopic properties, and antiproliferative activity of Ruthenium and Osmium complexes with Indolo[3,2-c]quinoline-based ligands
Umfangsangabe: 177 S. : Ill., graph. Darst.
Institution: Universität Wien
Fakultät: Fakultät für Chemie
Publikationsjahr: 2012
Sprache: eng ... Englisch
BetreuerIn: Arion, Vladimir
BeurteilerIn: Dyson, Paul
2. BeurteilerIn: Therrien, Bruno
Klassifikation: 35 Chemie > 35.42 Präparative Anorganische Chemie
35 Chemie > 35.43 Koordinationsverbindungen, Komplexchemie
35 Chemie > 35.45 Übergangselemente und ihre Verbindungen
35 Chemie > 35.52 Präparative Organische Chemie
35 Chemie > 35.60 Metallorganische Verbindungen
35 Chemie > 35.59 Heterocyclische Verbindungen
44 Medizin > 44.81 Onkologie
AC-Nummer: AC10847692
Dokumenten-ID: 26803
(Das PDF-Layout ist ident mit der Druckausgabe der Hochschulschrift.)

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