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Maleimid-funktionalisierte Platin(IV)-Komplexe für Albumin-basiertes Tumor-Targeting

Mayr, Josef (2013) Maleimid-funktionalisierte Platin(IV)-Komplexe für Albumin-basiertes Tumor-Targeting.
Masterarbeit, Universität Wien. Fakultät für Chemie
BetreuerIn: Galanski, Markus
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URN: urn:nbn:at:at-ubw:1-29425.14873.584069-3
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Abstract in Englisch

Since the discovery of the anticancer activity of cisplatin by Rosenberg in the 1960s, a lot of effort was invested to find more efficient platinum-based anticancer drugs. Despite the preparation of a countless number of platinum(II) complexes, only another two compounds gained worldwide approval, namely carboplatin and oxaliplatin. As a result of decreasing synthetic possibilities and only moderate success in decreasing side-effects and drug-resistances, the focus shifted to platinum(IV) compounds. These kinetically more inert complexes are much more stable in the blood, and can act as prodrugs, because they lose their axial ligands preferentially in the reductive milieu of the tumor, with coincident formation of the active platinum(II) compounds. The newest trend is the development of targeted anticancer compounds, with the idea of selectively attacking cancerous tissue by either aiming for tumor-specific features (active targeting) or by accumulation of the drug via the enhanced permeability and retention effect (EPR-effect). One of the most promising approaches to utilize the EPR-effect, is the targeting of albumin by use of a maleimide moiety. To apply this strategy to platinum(IV) drugs in the first steps, an ethane-1,2-diamineplatinum(II) and an oxaliplatin core were prepared, which were subsequently oxidized to the corresponding dihydroxidoplatinum(IV) compounds. The maleimide moiety was then attached to the axial hydroxido ligands by use of isocyanates. The resulting three novel platinum compounds were characterized by means of ESI-MS, NMR and elemental analysis. Furthermore, stability studies in water and also binding studies towards cysteine and human serum albumin (HSA) were performed on a reversed phase HPLC system. The results showed that the compounds are sufficiently stable in water and are highly reactive towards thiol-containing molecules like cysteine and HSA. Taken together, the first two maleimide-containing platinum(IV) compounds were successfully synthesized, which, due to their high albumin-binding ability, are promising drugs for further in vitro and in vivo investigations.

Schlagwörter in Englisch

cancer / platinum / maleimide / albumin

Abstract in Deutsch

Seit der Entdeckung der Antitumoraktivität von Cisplatin durch Rosenberg in den Sechzigerjahren wurde ein enormer Aufwand betrieben, um effizientere platinbasierte Krebsmedikamente zu entwickeln. Doch trotz der Herstellung von unzähligen neuen Platin(II)-Verbindungen, wurden nur zwei weitere Derivate weltweit zugelassen, nämlich Carboplatin und Oxaliplatin. Daher verlagerte sich das Interesse in den letzten Jahren zunehmend in Richtung Platin(IV)-Verbindungen. Diese kinetisch interten Komplexe sind im Blut stabiler und fungieren als Prodrugs, weil sie ihre axialen Liganden bevorzugt im reduktiven Milieu des Tumors verlieren und dabei gleichzeitig die aktiven Platin(II)-Verbindungen entstehen. Der neueste Trend ist die Entwicklung zielgerichteter Krebsmedikamente, die das Tumorgewebe selektiv angreifen sollen; entweder unter Ausnützung krebsspezifischer Eigenschaften (aktives Targeting) oder durch das Anreichern des Wirkstoffes über den „enhanced permeability and retention effect“ (EPR-effect). Einer der vielversprechendsten Versuche den EPR-Effekt anzuwenden, ist die Kopplung an Albumin durch Verwenung einer Maleimidgruppe. Zur Andwendung dieser Strategie wurden im ersten Schritt ein Ethan-1,2-diaminplatin(II)- und ein Oxaliplatin-Grundkörper synthetisiert, welche anschließend zu den entsprechenden Dihydroxidoplatin(IV)-Verbindungen oxidiert wurden. Im letzten Schritt wurden die Maleimidgruppen, unter Verwendung der entsprechenden Isocyanate, mit den axialen Hydroxidoliganden zur Reaktion gebracht und so an Pt(IV) gekoppelt. Die resultierenden drei neuen Platinverbindungen wurde mit ESI-MS, NMR und Elementaranalyse charakterisiert. Des Weiteren wurden mit einem reversed-phase HPLC-System Stabilitätsuntersuchungen in Wasser und Anbindungsversuche gegenüber Cystein und Humanserumalbumin (HSA) durchgeführt. Die Resultate zeigten, dass die Komplexe in Wasser ausreichend stabil sind und eine hohe Reaktivität gegenüber Thiol-haltigen Molekülen, wie Cystein und HSA, aufweisen. Zusammengefasst wurden die ersten zwei Maleimid-haltigen Platin(IV)-Verbindungen erfolgreich hergestellt, welche, aufgrund der guten Bindungseigenschaften gegenüber Albumin, potentielle Kandidaten für weitere in vitro und in vivo-Untersuchungen sind.

Schlagwörter in Deutsch

Krebs / Platin / Maleimid / Albumin

Dokumentenart: Hochschulschrift (Masterarbeit)
AutorIn: Mayr, Josef
Titel: Maleimid-funktionalisierte Platin(IV)-Komplexe für Albumin-basiertes Tumor-Targeting
Umfangsangabe: VIII, 81 S. : Ill., graph. Darst.
Institution: Universität Wien
Fakultät: Fakultät für Chemie
Publikationsjahr: 2013
Sprache: eng ... Englisch
BetreuerIn: Galanski, Markus
BeurteilerIn: Galanski, Markus
Klassifikation: 35 Chemie > 35.43 Koordinationsverbindungen, Komplexchemie
AC-Nummer: AC10812491
Dokumenten-ID: 26799
(Das PDF-Layout ist ident mit der Druckausgabe der Hochschulschrift.)

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