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1,3-Dioxoindan-2-carboxamides as selective O,O-chelating ligands for the development of novel organometallic anticancer drugs

Mokesch, Stephan (2013) 1,3-Dioxoindan-2-carboxamides as selective O,O-chelating ligands for the development of novel organometallic anticancer drugs.
Masterarbeit, Universität Wien. Fakultät für Chemie
BetreuerIn: Keppler, Bernhard
Gesperrt bis: 30 Januar 2014

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URN: urn:nbn:at:at-ubw:1-29117.30790.389865-9
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Abstract in Englisch

Coordination compounds of transition metals are amongst the most important chemotherapeutics in cancer treatment. The prevalent metal-based anticancer drugs in clinical use are platinum complexes, such as cisplatin, carboplatin, and oxaliplatin. However, due to insufficient selectivity towards cancer cells, these drugs exhibit a number of severe side effects and another major disadvantage is the observation of acquired or intrinsic resistances. In order to circumvent these drawbacks, the scientific focus has shifted towards complexes with different metal centers such as gallium(III) and ruthenium(III). There are currently two ruthenium(III) complexes (NAMI-A and KP1019) in clinical trials, showing very promising results. In both cases the mode of action is thought to be initiated by in vivo reduction to the corresponding ruthenium(II) species in the hypoxic environment of the tumor tissue (“activation by reduction”). This hypothesis prompted the study of compounds, where the oxidation state +II of ruthenium is stabilized by coordination of an aromatic moiety, yielding so-called “piano-stool” complexes. Variations of the arene, the chelating ligand and the leaving group allow fine-tuning of chemical and biological properties, such as lipophilicity, water solubility and reactivity towards biomolecules. However, the biological properties of rhodium(III) complexes are nearly unexplored. It has been reported that 1,3-dioxoindan-2-carboxamides, due to structural similarities to known topoisomerase I/II inhibitors, exhibit very promising anticancer activity. In the course of this master thesis a series of “piano-stool” configured ruthenium(II) and rhodium(III) complexes were synthesized with different N-alkylated 1,3-indandion-2-carboxamides as O,O-chelating ligands. These novel coordination compounds were characterized via 1D and 2D NMR spectroscopy, elemental analysis, and x-ray diffraction in two cases. Additionally, their solubility in PBS / 1 % DMSO was determined. By the use of ESI mass spectrometry the complexes were investigated towards their behavior in aqueous systems and their binding preferences towards biomolecules.

Schlagwörter in Englisch

piano-stool ruthenium complex / piano-stool rhodium complex / anticancer / 1,3-dioxoindan-2-carboxamides / metabolism investigation

Abstract in Deutsch

Übergangsmetallkomplexe zählen zu den wichtigsten Chemotherapeutika in der Behandlung von Krebs. Die dabei hauptsächlich Angewendeten sind Cisplatin, Carboplatin und Oxaliplatin. Durch unzulängliche Selektivität auf Tumorzellen weisen diese Wirkstoffe jedoch ein breites Spektrum an Nebenwirkungen, inklusive Resistenzen (angeeignet oder inhärent) auf. Um diese Nachteile zu umgehen, hat sich der Forschungsschwerpunkt auf Gallium(III)- und Ruthenium(III)-Komplexe verschoben. Im Moment zeigen zwei Ruthenium(III)-Komplexe (NAMI-A und KP1019) vielversprechende Ergebnisse und befinden sich in der zweiten Phase von klinischen Studien. In beiden Fällen geht man davon aus, dass die Aktivität der Wirkstoffe dadurch zustande kommt, dass das Zentralatom im hypoxischen Tumorgewebe zu Ruthenium(II) reduziert wird. Diese Hypothese veranlasste die Erforschung von Verbindungen, in denen das Rutheniumzentralatom schon in der Oxidationsstufe +II befindet. In diesen sogenannten „Pianostuhl“ Verbindungen, wird eben diese Oxidationsstufe durch einen facialen Arenliganden stabilisiert, der den Sitz des Pianostuhls bildet. Der Einsatz unterschiedlicher Arene, Chelatliganden und Abgangsgruppen machen ein breites Spektrum an Eigenschaften zugänglich. So lassen sich unter Anderem chemische und biologische Eigenschaften, wie zum Beispiel Lipophilie, Wasserlöslichkeit und die Reaktivität bezüglich Biomolekülen einstellen. Die biologischen Eigenschaften der analogen Rhodium(III)-Komplexen sind bislang größtenteils unerforscht. Es ist erwiesen, dass 1,3-Dioxoindan-2-carboxamide, wegen struktureller Ähnlichkeit zu bekannten Topoisomerase I/II-Inhibiotoren, potentielle Zytostatika sind. Im Rahmen dieser Masterarbeit wurde eine Reihe von „Pianostuhl“-konfigurierten Ruthenium(II)- und Rhodium(III)-Komplexen synthetisiert, mit unterschiedlich N-alkylierten 1,3-Indandion-2-carboxamiden als O,O-Chelatliganden. Diese neuartigen Koordinationsverbindungen wurden mit 1D und 2D NMR-Spektroskopie, Elementaranalyse und Röntgenstrukturanalyse charakterisiert. Zusätzlich wurde ihre Löslichkeit in PBS / 1 % DMSO bestimmt. Mittels ESI-Massenspektrometrie wurden besagte Komplexe auf ihr Verhalten in wässrigen Medien und ihr Bindungsverhalten mit Biomolekülen untersucht.

Schlagwörter in Deutsch

Piano-Stuhl Ruthenium Komplex / Piano-Stuhl Rhodium Komplex / Krebstherapie / 1,3-Dioxoindan-2-carboxamide / Metabolismusuntersuchung

Dokumentenart: Hochschulschrift (Masterarbeit)
AutorIn: Mokesch, Stephan
Titel: 1,3-Dioxoindan-2-carboxamides as selective O,O-chelating ligands for the development of novel organometallic anticancer drugs
Umfangsangabe: 93 S.
Institution: Universität Wien
Fakultät: Fakultät für Chemie
Publikationsjahr: 2013
Sprache: eng ... Englisch
BetreuerIn: Keppler, Bernhard
BeurteilerIn: Keppler, Bernhard
Klassifikation: 35 Chemie > 35.43 Koordinationsverbindungen, Komplexchemie
35 Chemie > 35.45 Übergangselemente und ihre Verbindungen
35 Chemie > 35.52 Präparative Organische Chemie
35 Chemie > 35.60 Metallorganische Verbindungen
35 Chemie > 35.26 Massenspektrometrie
35 Chemie > 35.25 Spektrochemische Analyse
AC-Nummer: AC10846645
Dokumenten-ID: 26261
(Das PDF-Layout ist ident mit der Druckausgabe der Hochschulschrift.)

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