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Synthese und biologische Charakterisierung neuer Tyrosinkinase-Inhibitoren und ihrer Co III -Komplexe

Karnthaler-Benbakka, Claudia (2012) Synthese und biologische Charakterisierung neuer Tyrosinkinase-Inhibitoren und ihrer Co III -Komplexe.
Masterarbeit, Universität Wien. Fakultät für Chemie
BetreuerIn: Keppler, Bernhard
Gesperrt bis: 3 Oktober 2014
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URN: urn:nbn:at:at-ubw:1-29720.40851.968160-3
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Abstract in Englisch

Chemotherapy, including the therapy with small targeted molecules is a major strategy for the treatment of human cancer at the disseminated stage. In the last decades thousands of so called receptor tyrosine kinase inhibitors were developed as such targeted therapeutics and among them currently more than ten are in clinical use as anti-cancer drugs. One example is Erlotinib (Tarceva®), an epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor, which is approved for first-line treatment of patients with non-small-cell lung cancer with EGFR activating mutations, as monotherapy in treatment-refractory advanced non-small-cell lung cancer and in combination therapy for metastatic pancreatic cancer. Despite the big success of tyrosine kinase inhibitors, also several limitations appeared, including resistance development, insufficient tumor accumulation and the occurrence of severe side effects. Especially skin toxicity is a class-specific side effect of all EGFR inhibitors caused by their nonselective activity leading also to the inhibition of the epidermal growth factor in the skin, where it is crucial for the normal development and physiology of the epidermis. Cobalt(III) compounds are known for their tumor-targeting properties due to selective activation of the complexes in a hypoxic cell environment which is frequently observed in solid tumors. Their mode of action is based on the very high stability of CoIII complexes, which however easily release their ligands after selective reduction to their labile CoII analogs. Thus, the aim of this Master thesis was to increase the tumor selectivity and accumulation of tyrosine kinase inhibitors via coordination to CoIII, leading to a reduced toxicity of such compounds. Within this work, new derivatives of the already known EGFR inhibitors erlotinib and EKI-785 with different bidentate chelating moieties were synthesized and characterized by 1D/2D NMR spectroscopy and elemental analysis. The compounds were tested for their cytotoxic activity and kinase inhibition properties in cell culture experiments. Finally, the first CoIII complexes with the novel bidentate tyrosine kinase inhibitors were successfully synthesized.

Schlagwörter in Englisch

tyrosine kinase inhibitors / epidermal growth factor receptor / chemotherapy / non-small-cell lung cancer / cobalt / hypoxia / hypoxia-selective activation / erlotinib

Abstract in Deutsch

Chemotherapie ist eine der bedeutendsten Strategien zur Behandlung von Krebs im fortgeschrittenen Stadium. Neben den klassischen zytotoxischen Chemotherapeutika beinhaltet dieser Begriff auch die Therapie mit kleinen Molekülen, die gezielt auf Onkogene wirken, wie etwa Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitoren. Von dieser Substanzklasse wurden in den letzten Jahrzehnten tausende neue Verbindungen entwickelt, wovon heute mehr als zehn in klinischer Verwendung als Krebstherapeutika sind. Als Beispiel kann hier Erlotinib (Tarceva®), ein Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR), genannt werden, welcher für die Erstbehandlung von nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom mit aktivierenden Mutationen, als Monotherapie bei behandlungsresistentem fortgeschrittenen nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom und in Kombinationstherapie für metastasierenden Pankreastumor zugelassen ist. Trotz des großen Erfolges von Tyrosinkinase-Inhibitoren in der Krebstherapie ist die Behandlung mit einigen Nachteilen verbunden. Dazu gehören unter anderem die Entwicklung von Resistenzen, die unzureichende Tumor-Akkumulation dieser Verbindungen und das Auftreten schwerwiegender Nebenwirkungen. Besonders hervorzuheben ist hierbei die Hauttoxizität als klassenspezifischer Nebeneffekt aller EGFR-Inhibitoren, deren Ursache die Inhibierung des EGFR in Hautzellen darstellt, wo er jedoch bedeutend für die normale Entwicklung und Physiologie der Epidermis ist. Im Gegensatz dazu sind Cobalt(III)-Verbindungen bekannt für ihre tumorgerichtete Aktivität. Diese begründet sich auf der selektiven Aktivierung solcher Komplexe in hypoxischem Milieu, welches häufig in soliden Tumoren anzutreffen ist. Ihre Wirkungsweise basiert auf der hohen Stabilität von CoIII-Komplexen, die jedoch nach Reduktion zu ihren labilen CoII-Analoga leicht ihre Liganden freigeben. Das Ziel dieser Masterarbeit war es daher, die Tumorselektivität und –akkumulation von Tyrosinkinase-Inhibitoren durch Koordination an CoIII zu erhöhen und dadurch die Toxizität dieser Verbindungen zu verringern. Im Zuge dieser Arbeit wurden neue Derivate der bekannten EGFR-Inhibitoren Erlotinib und EKI-785 mit bidentaten Chelatsubstituenten synthetisiert und mittels 1D/2D NMR-Spektroskopie und Elementaranalyse charakterisiert. Die Verbindungen wurden in Zellkulturtests auf ihre zytotoxischen und Kinase-inhibierenden Eigenschaften untersucht und im Anschluss erste CoIII-Komplexe mit den neuen Tyrosinkinase-Inhibitoren als Liganden erfolgreich hergestellt.

Schlagwörter in Deutsch

Tyrosinkinase-Inhibitoren / Epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor / Chemotherapie / Bronchialkarzinom / Cobalt / Hypoxie / selektive Aktivierung / Erlotinib

Dokumentenart: Hochschulschrift (Masterarbeit)
AutorIn: Karnthaler-Benbakka, Claudia
Titel: Synthese und biologische Charakterisierung neuer Tyrosinkinase-Inhibitoren und ihrer Co III -Komplexe
Umfangsangabe: VIII, 105 S. : graph. Darst.
Institution: Universität Wien
Fakultät: Fakultät für Chemie
Publikationsjahr: 2012
Sprache: eng ... Englisch
BetreuerIn: Keppler, Bernhard
BeurteilerIn: Keppler, Bernhard
Klassifikation: 35 Chemie > 35.43 Koordinationsverbindungen, Komplexchemie
35 Chemie > 35.52 Präparative Organische Chemie
AC-Nummer: AC10876986
Dokumenten-ID: 22766
(Das PDF-Layout ist ident mit der Druckausgabe der Hochschulschrift.)

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