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Neuartige Oximplatin(II) Komplexe

Scaffidi-Domianello, Yulia (2012) Neuartige Oximplatin(II) Komplexe.
Dissertation, Universität Wien. Fakultät für Chemie
BetreuerIn: Keppler, Bernhard

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URN: urn:nbn:at:at-ubw:1-30380.33632.176459-4
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Abstract in Englisch

In this work, a broad spectrum of novel platinum(II) complexes bearing various ketoxime and aldoxime ligands was prepared and characterized by elemental analysis, IR and electrospray ionization mass spectrometry (ESI-MS), multinuclear (1H, 13C, and 195Pt) NMR spectroscopy and, in some cases, X-ray crystallography. Further, evaluation of their cytotoxic potency was carried out. Initially, in order to study the effect of the leaving group as well as of the carbon chain length of the coordinated ketoxime ligand (both in neutral dichlorido and cationic diammino complexes) on the cytotoxicity, a number of structural modifications of the “parent” acetone oxime platinum(II) complex [PtCl2(Me2C=NOH)2] was performed. For this purpose, cis/transcouples of [PtX2(R2C=NOH)2] [X = Cl, Br, I; R = Me, Et, n-Pr, i-Pr] and [Pt(NH3)2(R2C=NOH)2](NO3)2 [R = Me, Et, n-Pr] were synthesized and characterized. The cytotoxicities of the novel species were studied in cisplatin-sensitive ovarian carcinoma (CH1) and inherently cisplatin-resistant colon carcinoma (SW480) cancer cells. Astonishingly, the dihalogenido complexes showed similar IC50 values in both tumor cell lines, therefore possessing a promising potential to circumvent cisplatin resistance. Changing the chlorido ligands for bromides in cis/trans-[PtX2(Me2C=NOH)2] resulted in the expected decrease of the cytotoxic potency, while the diiodido complexes exhibited an enhanced activity as compared to dibromido species, which could be explained by their increased lipophilicity facilitating cellular accumulation. As the dichlorido complexes cis/trans-[PtCl2(R2C=NOH)2] are concerned, the cytotoxicity depends on the substituent R as follows: Me ≈ i-Pr ≈ n-Pr > Et. The cationic species cis/trans-[Pt(NH3)2(R2C=NOH)2](NO3)2 proved to be less or insignificantly cytotoxic, which corresponds to the classical structure-activity rules postulating inactivity of charged complexes lacking leaving groups. Interestingly, a more pronounced cytotoxicity of the trans-configuration was confirmed for two more platinum(II)(oxime) cis/trans-couples. The second project is devoted to the generation of relatively inert platinum species (potential prodrugs) being capable of activation in the slightly acidic microenvironment of solid tumors. For this purpose, a series of zwitterionic diam(m)ine(3-hydroxy-2-(oxidoimino)propan-1-olato- к2N,O)platinum(II) complexes [diam(m)ine = (ammonia)2, (ethylamine)2, ethane-1,2-diamine, and (R,R)-cyclohexane-1,2-diamine] featuring an N,O-chelate was generated, followed by the protonation of the oximato group by HCl and consequent opening of the chelate ring. The antiproliferative effect of the prepared compounds under physiological conditions (pH 7.4) was evaluated in vitro in three human cancer cell lines (CH1, SW480, and A549), demonstrating IC50 values in the medium or even low micromolar range. The solution behavior of a series of complexes featuring the ethane-1,2-diamine ligand was studied by 1H NMR spectroscopy at pH 7.4, 6.0, and exemplarily 5.0, correlating well with the pH-dependent cytotoxicity; activation of the chelated complex under slightly acidic conditions was observed. Furthermore, with the aim of increasing the aqueous solubility of the platinum(II)(oxime) species, aldoxime ligands E/Z-R(H)C=NOH were applied instead of ketoximes (R2C=NOH), resulting in trans-[PtCl2{(Z)-R(H)C=NOH}2] and trans-[PtCl2{(E)-R(H)C=NOH}{(Z)- R(H)C=NOH}] [R = Me, Et]. As a next step, dimerization of the novel platinum(II)(aldoxime) species as well as of previously reported trans-[PtCl2(R2C=NOH)2] [R = Me, Et] complexes was performed leading to the corresponding dimers [PtCl(μ-RR’C=NO)(RR’C=NOH)]2 [R = Me, Et; R’ = H, Me, Et]. All compounds were completely characterized, including X-ray diffraction for two monomeric and two dimeric species. Interestingly, the crystal structure of an oximatobridged trimer featuring three platinum coordination units connected in a chain manner was determined. Additionally, solution behavior of trans-[PtCl2{(Z)-Me(H)C=NOH}2] and its respective dimer was studied at pH 7.4 and physiological NaCl concentration by 1H NMR spectroscopy, expectedly resulting in nearly identical equilibrium mixtures. Further, hydrolysis of the platinum(II)(aldoxime) complexes was studied exemplarily with trans-[PtCl2{(Z)- Me(H)C=NOH}2] under the same conditions in absence of NaCl. The complex was ultimately converted into a new species, supposed to possess a ring-shaped oximato-bridged trimeric structure. Finally, the cytotoxic potency of the monomers and the corresponding dimers was studied in cisplatin-sensitive CH1 and intrinsically cisplatin-resistant SW480 and A549 cells. It was revealed that dimerization leads to a significant (1.3−6.6 times) enhancement of the cytotoxicity. Intriguingly, the novel complexes were found to be not cross-resistant to cisplatin in the SW480 cell line.

Schlagwörter in Englisch

platinum complexes / synthesis / characterization / cytotoxicity

Abstract in Deutsch

Im Zuge dieser Dissertation wurde ein breites Spektrum an neuartigen Oximplatin(II) Komplexverbindungen synthetisiert und mittels Elementaranalyse, IR- und Elektrospray- Ionisation Massenspektrometrie (ESI-MS), 1H, 13C, und 195Pt NMR-Spektroskopie und, in einigen Fällen, Röntgenstrukturanalyse charakterisiert. Weiterhin wurde die Zytotoxizität aller hergestellten Komplexe mittels MTT-Assay bestimmt. Zur Beurteilung der Auswirkung der Abgangsgruppe sowie der Kohlenstoffkettenlänge des Oximliganden auf die Zytotoxizität, wurden cis/trans-Paare [PtX2(R2C=NOH)2] [X = Cl, Br, I; R = Me, Et, n-Pr, i-Pr] und [Pt(NH3)2(R2C=NOH)2](NO3)2 [R = Me, Et, n-Pr] synthetisiert und vollständig charakterisiert. Die Zytotoxizität wurde in Cisplatin-sensitiven Ovarialkarzinom (CH1) und intrinsisch Cisplatin-resistenten Kolonkarzinom (SW480) Krebszellen untersucht. Da die Dihalogenidokomplexe ähnliche IC50-Werte in den beiden Tumorzelllinien zeigten, besitzen sie ein vielversprechendes Potential zur Überwindung der Cisplatin Resistenz. Austausch der Chlorido- gegen Bromidoliganden in cis/trans-[PtX2(Me2C=NOH)2] führte zu der erwarteten Verringerung der zytotoxischen Wirksamkeit, während die Diiodidokomplexe eine verstärkte Aktivität im Vergleich zu den Dibromidospezies zeigten. Dies ist erklärbar durch die erhöhte Lipophilie, die zu einer erhöhten zellulären Akkumulation führt. Bei den Dichloridokomplexen cis/trans-[PtCl2(R2C=NOH)2] hängt die Zytotoxizität von dem Substituent R wie folgt ab: Me ≈ i-Pr ≈ n-Pr > Et. Die kationischen Spezies cis/trans- [Pt(NH3)2(R2C=NOH)2](NO3)2 erwiesen sich als wenig zytotoxisch; dies entspricht den klassischen Struktur-Aktivitäts-Regeln. Zusätzlich wurde eine höhere Zytotoxizität der trans- Konfiguration für zwei weitere Oximplatin(II) cis/trans-Paare bestätigt. Das zweite Projekt ist der Synthese von relativ inerten Platinspezies (potentiellen Prodrugs), die in der leicht saueren Mikroumgebung solider Tumoren aktivierbar sind, gewidmet. Zu diesem Zweck wurde eine Reihe von zwitterionischen Diam(m)in(3-hydroxy-2- (oxidoimino)propan-1-olato-к2N,O)platin(II)-Komplexen [Diam(m)in = (Ammoniak)2, (Ethylamin)2, Ethan-1,2-diamin und (R,R)-Cyclohexan-1,2-diamin], gefolgt von der Protonierung der Oximato Gruppe mittels HCl und der anschließenden Öffnung des Chelatringes, synthetisiert. Die antiproliferative Wirkung der hergestellten Verbindungen unter physiologischen Bedingungen (pH 7.4) wurde in vitro in drei humanen Krebszelllinien (CH1, SW480 und A549) untersucht. Die IC50-Werte waren im mittleren oder sogar niedrigen mikromolaren Bereich. Das Verhalten der Ethan-1,2-diamin-Komplexserie in wässriger Lösung wurde mittels 1H-NMR-Spektroskopie bei pH 7.4, 6.0 und exemplarisch bei pH 5.0 untersucht. Die Ergebnisse korrelieren gut mit der pH-abhängigen Zytotoxizität; eine Aktivierung des Chelatkomplexes unter leicht sauren Bedingungen wurde beobachtet. Zur Erhöhung der Wasserlöslichkeit der Oximplatin(II) Spezies, wurden Aldoxim Liganden E/Z-R(H)C=NOH anstelle der Ketoxime R2C=NOH für die Synthese von trans-[PtCl2{(Z)- R(H)C=NOH}2] und trans-[PtCl2{(E)-R(H)C=NOH}{(Z)-R(H)C=NOH}] [R = Me, Et] verwendet. Als nächster Schritt wurde die Dimerisierung der neuen Aldoximplatin(II) Spezies sowie der trans-[PtCl2(R2C=NOH)2] [R = Me, Et] Komplexe durchgeführt und die entsprechenden Dimere [PtCl(μ-RR'C=NO)(RR'C=NOH)]2 [R = Me, Et, R' = H, Me, Et] erhalten. Alle Verbindungen wurden vollständig, einschließlich Einkristall-Röntgenstrukturanalyse für zwei monomere und zwei dimere Spezies, charakterisiert. Zusätzlich wurde die Kristallstruktur des Oximato-verbrückten Trimers mit drei kettenförmig verbundenen Platinkoordinationseinheiten bestimmt. Weiters wurde das Verhalten des trans-[PtCl2{(Z)-Me(H)C=NOH}2] Komplexes sowie des entsprechenden Dimers in wässriger Lösung bei pH 7.4 und physiologischer NaCl- Konzentration mittels 1H-NMR-Spektroskopie untersucht. Erwartungsgemäß waren die Gleichgewichtsmischungen nahezu identisch. Zusätzlich wurde die Hydrolyse des Aldoximplatin(II)-Komplexes, trans-[PtCl2{(Z)-Me(H)C=NOH}2], unter den gleichen Bedingungen ohne Zusatz von NaCl untersucht. Schließlich wurde die zytotoxische Wirkung der Monomere und der entsprechenden Dimere in humanen CH1, SW480 und A549- Tumorzellen bestimmt. Es zeigte sich, dass die Dimerisierung zu einer signifikanten (1.3- bis 6.6-fachen) Steigerung der Zytotoxizität führte. Interessanterweise konnte für die neuen Komplexe keine Cisplatin-Kreuzresistenz in SW480-Zellen festgestellt werden

Schlagwörter in Deutsch

Platin Komplexe / Synthese / Charakterisierung / Zytotoxizität

Dokumentenart: Hochschulschrift (Dissertation)
AutorIn: Scaffidi-Domianello, Yulia
Titel: Neuartige Oximplatin(II) Komplexe
Untertitel: Synthese, Charakterisierung und Zytotoxizität
Umfangsangabe: 99 S. : graph. Darst.
Institution: Universität Wien
Fakultät: Fakultät für Chemie
Publikationsjahr: 2012
Sprache: eng ... Englisch
BetreuerIn: Keppler, Bernhard
BeurteilerIn: Weigand, Wolfgang
2. BeurteilerIn: Rompel, Annette
Klassifikation: 35 Chemie > 35.43 Koordinationsverbindungen, Komplexchemie
AC-Nummer: AC08929096
Dokumenten-ID: 18025
(Das PDF-Layout ist ident mit der Druckausgabe der Hochschulschrift.)

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