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Biological effects of ruthenium, oLigands

Mühlgassner, Gerhard (2011) Biological effects of ruthenium, oLigands.
Dissertation, Universität Wien. Fakultät für Chemie
BetreuerIn: Keppler, Bernhard
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URN: urn:nbn:at:at-ubw:1-29918.67878.535765-5
URN: urn:nbn:at:at-ubw:1-29918.67878.535765-5

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Abstract in Englisch

Many substances active against neoplastic cells lack solubility and bioavailability. Standard therapies using well-known platin analogues, among them cisplatin, can only cure a few types of malignances and have serious side effects. A major problem with many tumours is the occurrence of acquired and/or intrinsic resistance. In this study as an alternative to platinum agents, new complexes of ruthenium, osmium and copper complexes with pronouncedly biologically active ligands (indolobenzazepines, indolochinolines, chinoxalinones, flavones and benzimidazolyl-pyrazolo-pyridines) were under investigation in order to improve the desired destructive impact on cancer cells. Formulation complexes with transition metal centers which are binding to DNA or other biomolecules and biologically active ligands may yield synergistic effects, enhance the solubility of ligands and act against cancer cells in two ways. Modification of these complexes by changing the metal center and different ligands as well as an alteration of substituents were investigated in order to find a stable, well soluble and optimal structure for biomolecule interaction. The cell cycle regulated by cyclin-dependent kinases (Cdks) and their modulators is a major target of cancer therapy. Many ATP antagonists were synthesized, but among them there are only a few that have reached the stage of clinical trials. All complexes investigated here were tested as to their cytotoxic potency with three cancer cell lines (A549, CH1, SW480), some of them with three additional ones (LNCaP, T47D, N87) by an MTT assay. The results of structure-activity relationships of different cell lines were compared. All compounds under investigation showed cytotoxic potency with IC50 values in the micromolar to nanomolar range. Results with respect to selected compounds were then compared as to their influence on the cell cycle which was in most cases rather weak, and as to the induction of apoptosis (Annexin/PI stain), both measured by flow cytometry. Fluorescence microscopy demonstrated the formation of apoptotic bodies induced by complexes with chinoxalinone ligands. A BrdU incorporation assay was employed to test the inhibition of DNA synthesis and showed inhibition by Ru and Os indolobenzazepine complexes. In cell-free experiments all compounds tested as to cyclin-dependent kinase (cdk) inhibition showed moderate effects. DNA intercalation was high with flat indolochinoline and low with indolobenzazepine complexes.

Schlagwörter in Englisch

Ruthenium / Osmium / Copper / Arene complexes / Cdk Inhibitors

Abstract in Deutsch

Standardtherapien mit bekannten Platinanaloga, unter anderem Cisplatin, werden nur bei einigen Krebsformen kurativ eingesetzt, wobei zum Teil gravierende Nebenwirkungen in Kauf genommen werden müssen. Ein großer Nachteil ist die erworbene und intrinsische Resistenz vieler Tumoren. In dieser Arbeit wurden als Alternative zu Platinpräparaten neue Ruthenium-, Osmium- und Kupferkomplexe mit biologisch aktiven Liganden (Indolobenzazepine, Indolochinoline, Chinoxalinone, Flavone und Benzimidazolyl-Pyrazolo-Pyridine) auf ihren Einfluss auf Krebszellen hin untersucht. Komplexe mit Übergangsmetallen, die an die DNS oder andere Biomoleküle binden, und biologisch aktiven Liganden können synergistische Effekte ergeben, die Löslichkeit der Liganden steigern und Krebszellen in zwei oder mehrfacher Weise angreifen. Modifikationen an diesen Komplexen, durch Austausch des Zentralmetalls und Anbindung unterschiedlicher Liganden, mit verschiedenen Substituenten, wurden untersucht, um stabile, gut lösliche und optimale Strukturen für biologische Interaktionen zu identifizieren. Der Zellzyklus, der von zyklinabhängigen Kinasen und ihren Modulatoren gesteuert wird, ist ein Ziel bei der Krebsbekämpfung. Zyklin-abhängige Kinasen sind Phosphattransferasen, und deshalb wurden schon viele ATP-Antagonisten, die in die Phosphatbindungsstelle dieser Enzyme passen, synthetisiert, von denen aber nur wenige das Stadium klinischer Studien erreicht haben. Alle in der vorliegenden Arbeit untersuchten Komplexe wurden auf ihr zytotoxisches Potenzial an A549-, SW480- und CH1-Krebszellen getestet. Einige wurden noch zusätzlich auf weiteren drei Zelllinien getestet (LNCaP, T47D, N87). Struktur-Wirkungsbeziehungen konnten aus den ermittelten Zytotoxizitäten im MTT-Test hergeleitet werden. Alle untersuchten Komplexe wiesen abhängig von ihrer Struktur IC50-Werte im mikro- bis nanomolaren Bereich auf. Ausgewählte Verbindungen wurden dann mittels FACS auf ihren Einfluss im Zellzyklus hin getestet, zeigten jedoch meist geringe Effekte. Dennoch wurde ein gewisser apoptoseinduzierender Effekt durch eine Annexin/Propidiumiodidfärbung bei Ru- und Os-Komplexen mit Paullon- und Chinoxalinonliganden nachgewiesen. Durch Fluoreszenzmikroskopie erfolgte der Nachweis von apoptotischen Körpern bei letztgenannten. Indolobenzazepinkomplexe zeigten im BrdU-Assay einen inhibitiorischen Effekt auf die DNS-Synthese. In zellfreien Experimenten wurden einzelne Komplexe auf ihren Einfluss auf Kinaseaktivität hin getestet und zeigten moderate Effekte. Eine DNA-Interkalationsstudie ergab hohe Interkalationswerte für planare Indolochinoline und geringe für Indolobenzazepine. Diese Ergebnisse sind hilfreich für das Verständnis der Wirkmechanismen der untersuchten potenziell antitumoralen Verbindungen.

Schlagwörter in Deutsch

Ruthenium / Osmium / Kupfer Arene Komplexe / Cdk Inhibitoren

Dokumentenart: Hochschulschrift (Dissertation)
AutorIn: Mühlgassner, Gerhard
Titel: Biological effects of ruthenium, oLigands
Umfangsangabe: 194 S.
Institution: Universität Wien
Fakultät: Fakultät für Chemie
Publikationsjahr: 2011
Sprache: eng ... Englisch
BetreuerIn: Keppler, Bernhard
BeurteilerIn: Eisenbrand, Gerhard
2. BeurteilerIn: Rompel, Annette
Klassifikation: 35 Chemie > 35.79 Biochemie: Sonstiges
AC-Nummer: AC08924237
Dokumenten-ID: 17125
(Das PDF-Layout ist ident mit der Druckausgabe der Hochschulschrift.)

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