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Cellular effects of indoloquinoline complexes and related compounds in human tumor cell lines

Göschl, Simone (2011) Cellular effects of indoloquinoline complexes and related compounds in human tumor cell lines.
Diplomarbeit, Universität Wien. Fakultät für Chemie
BetreuerIn: Keppler, Bernhard

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URN: urn:nbn:at:at-ubw:1-30069.39586.230962-7
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Abstract in Englisch

Cancer diseases causes 7.6 million deaths worldwide per year, and the number of affected persons and deaths are increasing steadily. Treatment of cancer consists of three mainstays: surgery, radiotherapy and chemotherapy. At the moment, platinum(II) complexes are the only metal-based drugs in cancer chemotherapy, but also other complexes with a different metal center have a high potential as antitumor agents, such as ruthenium that has the ability to mimic iron, as well as osmium or copper that plays an important role in biological systems. The combination of metals with biologically active ligands can improve the cytotoxic profile, e.g. by an increase of drug uptake or a decrease of side effects. In this work, a range of complexes of copper, ruthenium and osmium with indoloquinolines as biologically active ligands were tested for their cytotoxicity. Indoloquinolines have a planar structure and are known for their high potential to intercalate into DNA. Therefore cell cycle and DNA intercalation studies were performed to obtain information about the behavior of the compounds in biological environment. The aim of this work was to find structure-activity relationships and to gain insight into the mode of action of the examined compounds. Cytotoxicity was determined by the colorimetric MTT assay in three different cell lines: A549 (non-small cell lung cancer), CH1 (ovarian carcinoma) and SW480 (colon carcinoma). The chosen cell lines have different sensitivities against chemotherapeutics in clinical use. A549 is a multidrug-resistant cell line, whereas CH1 is sensitive to a broad variety of drugs. Comparison with the new complexes enables conclusions about resistance mechanisms. All tested copper compounds show strong cytotoxic effects in all three cell lines, with some IC50 values down to the nM range, whereas ruthenium and osmium compounds were less active. Cell cycle studies were performed to determine the influence of some copper based compounds of the cell cycle, such as arrest in a defined phase. Due to the planar indoloquinoline moiety, DNA intercalation was studied as a potential mode of action. However, no effects on the cell cycle and no intercalating properties in the methyl green assay were found. Western blotting was used verify to apoptosis induction by the new copper complexes, by using cleavage of the caspase substrate PARP as an indicator for apoptosis. Indeed, increasing concentrations of the studied compounds resulted in increasing cleavage of PARP.

Schlagwörter in Englisch

copper complexes / indoloquinolines / ruthenium complexes / osmium complexes / cell cycle / MTT / Western Blot / Intercalation

Abstract in Deutsch

Krebs ist eine Erkrankung, deren Anzahl an betroffenen Personen und Todes¬fällen stetig steig. Mittlerweile sterben weltweit bereits 7,6 Millionen Menschen pro Jahr. Die Krebstherapie besteht aus drei Hauptsäulen, chirugisch Therapie, Radiotherapie und Chemotherapie. Metall-Komplexe gehören zu einer der unterschiedlichen Substanzklassen in der Chemotherapie. Zytostatika auf Platinbasis sind bereits in Verwendung, aber auch andere Komplexe mit unterschiedlichen Metallzentren zeigen ein hohes Potential, als tumor¬hemmende Substanzen eingesetzt zu werden. Als interessante Kandidaten bieten sich zum Beispiel Ruthenium, welches Eisen imitieren kann, sowie Osmium oder Kupfer, das eine große Rolle in biologischen Systemen spielt, an. Die Kombination von Metallen mit biologisch aktiven Liganden kann dieses Potential noch steigern. In dieser Arbeit wurden Kupfer-Komplexe mit Indoloquinolin Liganden untersucht. Auch einige Ruthenium- und Osmium-Komplexe mit Indoloquinolin Liganden wurden auf ihre Zytotoxizität getestet. Indoloquinoline sind biologisch aktive Liganden und haben wegen ihrer planaren Struktur die Möglichkeit in die DNA zu interkalieren. Das Ziel dieser Arbeit war es, Struktur-Wirkungs-Beziehungen sowie andere zelluläre Effekte festzustellen. Die Zytotxizität wurde mittels MTT-Assay ermittelt. Die drei verwendeten Zelllinien, A549 (nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom), CH1 (Ovarialkarzinom) und SW480 (Kolonkarzinom), zeigen unterschiedliche Sensitivitäten gegen verschiedene Zytostatika. A549 ist eine multidrug-resistente Zelllinie, wohingegen CH1 auf ein breites Spektrum an Substanzen anspricht. Alle getesteten Kuperkomplexe zeigten eine sehr hohe Zytotoxizitt in allen drei Zelllinien. Es wurden einige IC50-Werte im nanomolaren Bereich gefunden. Die Ruthenium- und Osmium-Verbindungen hingegen waren weniger aktiv als erwartet. Zellzyklus-Untersuchungen mittels Durchflusszytometrie wurden durchgeführt, um den Einfluss der Kupfer-Komplexe auf den Zellzyklus zu untersuchen. Weiters wurden auf Grund der planaren Struktur der Indoloquinoline DNA-interkalierende Eigenschaften mittels Methylgrün-Assay untersucht, um fest¬zustellen, ob dies einen möglichen Wirkmechanismus darstellt. Es konnten jedoch keine Effekte auf den Zellzyklus und keine Interkalationseigenschaften im Methylgrün-Assay gefunden werden. Western Blotting wurde als Methode herangezogen, um Apoptoseinduktion durch die neuen Kupfer-Komplexe nachzuweisen. Die Spaltung des Caspase-Substrats PARP wurde als Apoptoseindikator herangezogen. Mit zunehmender Konzentration der zu testenden Substanzen konnte ein Anstieg an gespaltenem PARP festgestellt werden.

Schlagwörter in Deutsch

Kupfer-Komplexe / Indoloquinoline / Ruthenium-Komplexe / Osmium-Komplexe / Zellzyklus / MTT / Western Blot / Interkalation

Dokumentenart: Hochschulschrift (Diplomarbeit)
AutorIn: Göschl, Simone
Titel: Cellular effects of indoloquinoline complexes and related compounds in human tumor cell lines
Umfangsangabe: 82 S.
Institution: Universität Wien
Fakultät: Fakultät für Chemie
Publikationsjahr: 2011
Sprache: eng ... Englisch
BetreuerIn: Keppler, Bernhard
BeurteilerIn: Keppler, Bernhard
Klassifikation: 35 Chemie > 35.79 Biochemie: Sonstiges
35 Chemie > 35.71 Biochemische Methoden
AC-Nummer: AC08920369
Dokumenten-ID: 16738
(Das PDF-Layout ist ident mit der Druckausgabe der Hochschulschrift.)

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