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Phytochemical investigation and bioactivity-guided isolation of cytotoxic compounds from Metaxya rostrata

Kainz, Kerstin (2011) Phytochemical investigation and bioactivity-guided isolation of cytotoxic compounds from Metaxya rostrata.
Dissertation, University of Vienna. Fakultät für Lebenswissenschaften
BetreuerIn: Krenn, Liselotte

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DOI: 10.25365/thesis.16570
URN: urn:nbn:at:at-ubw:1-30213.81136.561059-3

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Abstract in English

Natural products deriving from plants used in traditional medicine are an important source for anti-cancer agents or new lead-compounds. The structural relatives of natural compounds provide over 50% of drugs in current clinical use. Therefore the aim of this study was to identify the active principles in the tree fern Metaxya rostrata, which is used as a herbal remedy against intestinal diseases in Costa Rica. Metaxya rostrata was investigated phytochemically and fractionated in a bioactivity-guided approach. The phytochemical investigation of a fraction from a water extract led to the isolation of two unusual new compounds - (2E)-2-(6-hydroxyhexyliden)¬cyclopropyl-β-glucopyranoside and (6E)-6[2-(β-glucopyra¬no¬syloxy)cyclopropylidene] hexanoic acid - with the very uncommon structural feature of a methylenecyclopropane alcohol in the aglycon. In addition, two phenolic acid glycosides - 4-O-ß-D-glucopyranosyl-caffeic-acid and 4-O-ß-D-glucopyranosyl-p-trans-coumaric-acid - and a methyl-α-fructofuranosid were isolated for the first time from Metaxya rostrata. The bioactivity-guided approach led to the isolation of the cytotoxic principles betulinic acid and 2-deprenyl-rheediaxanthone B (XB), which is a very rare natural compound. The present study shows cytotoxic activity of XB for the first time and provides insight into the underlying mechanism. XB reduced the cell viability in the SW480 colon carcinoma cell line, but affected adenoma cells and normal fibroblasts much less, suggesting a very promising compound. Treated cells were arrested in G2-M phase causing appearance of giant polyploid nuclei as well as apoptotic bodies. Treatment with 2-deprenyl-rheediaxanthone B did not affect caspase 3 and did not lead to PARP cleavage indicating that cell loss is not due to apoptosis even though BAX and BAK were up-regulated and survivin was decreased. An upregulation of the protein levels of caspase 2, BCL 2, BCL-XL, ATR, Chk1 compared to the control was detected and FoxM1, phospho Histone H3 and Cdc25C were blocked completely. These results indicate that 2-deprenyl-rheediaxanthone B induced reduction of cell viability due to mitotic catastrophe. The present work anticipates future studies to further elucidate the potential of 2-deprenyl-rheediaxanthone B and other xanthones for the development of novel anti-cancer drugs.

Schlagwörter in Englisch

Metaxya rostrata / ethnomedicine / colorectal cancer

Abstract in German

Naturstoffe aus ethnomedizinisch verwendeten Arzneipflanzen sind eine wichtige Quelle für neue Medikamente in der Krebstherapie, sodass pflanzliche Leitsubstanzen und von ihnen abgeleitete chemische Verbindungen über 50% aller klinisch verwendeten Chemotherapeutika ausmachen. Aus diesem Grund wurde der Baumfarn Metaxya rostrata, der in der traditionellen Medizin in Costa Rica bei Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts Anwendung findet, untersucht. Metaxya rostrata wurde phytochemisch untersucht und in einem zweiten Ansatz auch bioactivity-geleitet fraktioniert. Die phytochemische Untersuchung führte zur Isolierung zweier außergewöhnlicher neuer Substanzen - (2E)-2-(6-hydroxyhexyliden)cyclopropyl-β-gluco pyranosid and (6E)-6[2-(β-glucopyra¬no¬syloxy)cyclopropyliden] hexan säure – mit dem ungewöhnlichen Strukturmerkmal eines Methylencyclopropanalkohols im Aglycon. Außerdem wurden zwei Phenolcarbonsäureglycoside - 4-O-ß-D-gluco¬pyranosyl-Kaffeesäure and 4-O-ß-D-glucopyranosyl-p-trans-Cumarsäure - sowie Methyl-α-fructofuranosid zum ersten Mal aus Metaxya rostrata isoliert. Die bioactivity-geleitete Fraktionierung führte zur Isolierung der zwei zytotoxischen Verbindungen Betulinsäure und 2-Deprenyl-rheediaxanthone B (XB), eines sehr seltenen Naturstoffes. Die Arbeit weist zum ersten Mal Zytotoxizität von 2-Deprenyl-rheediaxanthone B nach und gibt Einblick in den zellulären Wirkmechanismus dieser Substanz. Die Überlebensfähigkeit von SW480 Kolonkarzinomzellen wurde durch Behandlung mit XB signifikant reduziert, während Adenomzellen und normale Fibroblasten deutlich weniger betroffen waren. Diese selektive Wirkung macht XB zu einer vielversprechenden Verbindung. Behandelte Zellen sind in der G2/M Phase arretiert, wodurch sich große polyploide Zellkerne sowie apoptotische Kerne anhäufen. Obwohl die pro-apoptotischen Protein BAX und BAK hochreguliert werden und Survivin reduziert wird, spricht eine fehlende Aktivierung von Caspase 3 und die Abwesenheit von PARP Spaltprodukten gegen das Vorliegen von Apoptose in mit XB behandelten Kulturen. Hochregulation von Caspase 2, BCL 2, BCL-XL, ATR, Chk1 im Vergleich zu Kontrollzellen, sowie ein kompletter Verlust von FoxM1 und Cdc25C wurden beobachtet. Diese Ergebnisse beweisen, dass mitotische Katastrophe für die Induktion des Zelltodes nach Behandlung mit 2-Deprenyl-rheediaxanthone B verantwortlich ist. Weitere Studien an dieser wirksamen Verbindung und an der Substanzklasse der Xanthone könnten das Potential dieser Verbindungen für die Entwicklung neuer Krebstherapeutika evaluieren.

Schlagwörter in Deutsch

Metaxya rostrata / Ethnomedizin / Dickdarmkrebs

Item Type: Hochschulschrift (Dissertation)
Author: Kainz, Kerstin
Title: Phytochemical investigation and bioactivity-guided isolation of cytotoxic compounds from Metaxya rostrata
Umfangsangabe: XVI, 174, S26 S. : Ill., graf. Darst.
Institution: University of Vienna
Faculty: Fakultät für Lebenswissenschaften
Publication year: 2011
Language: eng ... Englisch
Supervisor: Krenn, Liselotte
Assessor: Berger, Walter
2. Assessor: Vuorela, Pier
Classification: 44 Medizin > 44.41 Pharmazeutische Biologie
44 Medizin > 44.81 Onkologie
AC Number: AC08847334
Item ID: 16570
(Das PDF-Layout ist ident mit der Druckausgabe der Hochschulschrift.)

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