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Characterization of novel tumor stroma markers identified by gene expression profiling of human cancer tissues and 3D co-culture models

Rupp, Christian (2010) Characterization of novel tumor stroma markers identified by gene expression profiling of human cancer tissues and 3D co-culture models.
Dissertation, University of Vienna. Fakultät für Lebenswissenschaften
BetreuerIn: Sommergruber, Wolfgang

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URN: urn:nbn:at:at-ubw:1-29543.55711.270562-1
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Abstract in English

The tumor stroma plays an important role in tumorigenesis. During cancer progression it undergoes changes in architecture, gene expression and secretion of proteolytic enzymes that are essential for the invasive and metastatic phenotype of malignant tumors. Cancer associated fibroblasts (CAFs) represent the major cellular component of the stroma and recent studies demonstrated the prognostic and therapeutic significance of CAF-related molecular signatures. The identification and characterization of genes and signaling pathways involved in the molecular interactions between tumor and stromal cells has been the focus of this study. For that purpose we have used two complementary approaches: the identification of novel tumor stroma targets in human colon cancer samples using whole genome Affymetrix GeneChip® analysis and the validation of theses targets in a newly established of 3D co-culture model that mimics the cellular and molecular heterogeneity of human cancers. We have demonstrated increased expression of gene sets related to hypoxia, epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) and TGFβ pathway activation in CAFs vs their normal counterparts in both systems. The putative TGFβ target IGFBP7 (insulin-like growth factor binding protein 7) was identified as a tumor stroma marker of epithelial cancers and as a tumor antigen in mesenchyme-derived sarcomas. IGFPB7 was shown to promote anchorage-independent growth in malignant mesenchymal cells and malignant epithelial cells with an EMT-phenotype, whereas a tumor suppressor function was observed in tumor epithelial cells. In summary, we have demonstrated that a number of important signaling pathways involved in cancer progression and metastasis are specifically dysregulated in the tumor stroma both in our in vivo screen and in the in vitro 3D model, illustrating the value of these approaches for the identification and characterization of novel stromal markers.

Schlagwörter in Englisch

Tumorigenesis / tumor stroma / cancer associated fibroblasts / Laser Capture Microdissection / 3D co-culture model / IGFBP7 / epithelial-to-mesenchymal transition

Abstract in German

Das Tumor-Stroma ist für das Tumorwachstum entscheidend. Im Zuge der Tumor-Progression verändert sich das Stroma hinsichtlich seiner Zusammensetzung sowie seines Genexpressionsmusters und begünstigt durch die Freisetzung von proteolytischen Enzymen und Wachtumsfaktoren das lokale Tumorwachstum und die metastatische Ausbreitung. Tumor-assoziierte Fibroblasten (TAFs) bilden die zelluläre Hauptkomponente des Stromas und sind vorrangig für die Produktion dieser Faktoren verantwortlich. TAFs gewinnen daher als mögliche Angriffspunkte für gezielte Tumortherapien zunehmend an Bedeutung. Neuere Studien unterstreichen zudem die prognostische Relevanz TAF-bezogener Genexpressionsmuster. Der Fokus dieser Studie liegt auf der Identifizierung und Charakterisierung von Genen und Signaltransduktionswegen, welche in die molekularen Interaktionen zwischen Tumor- und Stromazellen involviert sind. Zu diesem Zweck bedienten wir uns zweier unterschiedlicher Ansätze: der Identifizierung von neuen Tumor-Stroma Markern in Gewebeproben humaner Kolonkarzinome durch genomweite Genexpressionsanalyse mittels Affymetrix GeneChip® und der Validierung der so identifizierten Marker in einem neu etablierten dreidimensionalen in vitro Co-Kultur Modell, welches die zellluläre und molekulare Heterogenität humaner Tumore widerspiegelt. Im Vergleich von „normalen“ Fibroblasten und TAFs, zeigen TAFs in beiden Systemen ein deutlich erhöhtes Expressionslevel von Genen, die mit Hypoxie, epithelialer-mesenchymaler Transition (EMT) und TGFβ-Aktivierung in engem Zusammenhang stehen. Das potentielle TGFβ-Zielgen IGFBP7 wurde im Zuge dieser Analyse als Tumor-Stroma Marker in epithelialen Tumoren identifiziert, während IGFBP7 in Tumoren mesenchymalen Ursprungs (Sarkomen) als Tumor-Antigen fungiert. Weiters konnten wir zeigen, dass IGFBP7 in mesenchymalen Tumorzellen oder epithelialen Tumorzellen mit EMT-Phänotyp das substratunabhängige Wachstum beschleunigt, in epithelialen Tumorzellen dieses aber verlangsamt. Zusammenfassend erweisen sich sowohl der in vivo Ansatz, als auch das in vitro Co-Kultur Modell als geeignete Systeme zur Identifizierung und Charakterisierung von neuen Tumor-Stroma Markern.

Schlagwörter in Deutsch

Tumorgenese/ Tumor-Stroma / Tumor-assoziierte Fibroblasten/ Laser-Mikrodissektion / in vitro 3D co-Kultur Modell / IGFBP7 / epitheliale-mesenchymale Transition

Item Type: Hochschulschrift (Dissertation)
Author: Rupp, Christian
Title: Characterization of novel tumor stroma markers identified by gene expression profiling of human cancer tissues and 3D co-culture models
Umfangsangabe: 154 S.
Institution: University of Vienna
Faculty: Fakultät für Lebenswissenschaften
Publication year: 2010
Language: eng ... Englisch
Supervisor: Sommergruber, Wolfgang
Assessor: Sommergruber, Wolfgang
Classification: 42 Biologie > 42.15 Zellbiologie
AC Number: AC08448196
Item ID: 12252
(Das PDF-Layout ist ident mit der Druckausgabe der Hochschulschrift.)

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