Universitätsbibliothek Wien

From biomolecules to organometallic compounds with tumor-inhibiting properties

Hanif, Muhammad (2010) From biomolecules to organometallic compounds with tumor-inhibiting properties.
Dissertation, Universität Wien. Fakultät für Chemie
BetreuerIn: Keppler, Bernhard

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URN: urn:nbn:at:at-ubw:1-29866.96819.305363-5
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Abstract in Englisch

Cisplatin is one of the most widely used anticancer drugs, however, its clinical effi-cacy is hampered by severe side effects and acquired or intrinsic resistance. These limitations have prompted a search for metal-based antitumor drugs with improved effectiveness. Consequently, a large number of metal complexes were synthesized and biologically tested. Switching from platinum to other metal ions may result in altered cytotoxicity profiles due to different targets, or chemical and biological properties in general. Complexes of gallium (KP46) and ruthenium (KP1019 and NAMI-A) have already entered clinical trials. Very recently, half-sandwich ruthe-nium(II)- and osmium(II)-arene complexes have shown great potential for the de-velopment of anticancer drugs. Different approaches have been explored in this regard which resulted in compounds with cytotoxicity comparable or even superior to cisplatin. In this thesis, different strategies were employed, including coordination of bio-molecules to the metal-arene scaffold, with the aim to improve pharmacological properties such as bioavailability, lipophilicity and solubility as well as anticancer activity. The first part of this thesis comprises the synthesis and biological evalua-tion of ruthenium(II)- and osmium(II)-arene compounds bearing sugar-derived bicy-clophosphite ligands. The complexes were characterized with regard to their stabil-ity in aqueous solution, and reaction with proteins and the DNA models 5’-GMP and 9-ethylguanine. In order to establish structure-activity relationships, structural modi-fications such as change of arene, metal center and leaving group were made. The second part of this thesis deals with the synthesis as well as chemical and bio-logical characterization of ruthenium(II)- and osmium(II)-arenes complexes of 3-hydroxy-2-pyridones. Hydrolysis, reactivity to biomolecules and CDK2/Cyclin A protein kinase inhibition were investigated, which is discussed with regard to anti-cancer activity and reactivity to biomolecules. The chemical and biological data presented in this thesis provide the basis and ra-tionale to follow in future drug design strategies with carbohydrate- and pyridone-derived metal complexes.

Schlagwörter in Englisch

Bioorganometallic Chemistry / ruthenium / osmium / arene / anticancer activity

Abstract in Deutsch

Cisplatin ist eines der meistverwendeten Chemotherapeutika in der Krebstherapie, jedoch wird die klinische Anwendung und Wirksamkeit von Cisplatin durch starke Nebenwirkungen und erworbene oder intrinsische Resistenz eingeschränkt. Diese Einschränkungen waren der Anlass metallbasierte Antitumormedikamente mit ande-ren Zentralatomen als Platin zu untersuchen. Die Metallionen wurden mit dem Ziel ausgewählt geänderte Zytotoxizitätsprofile und Aktivität an einem weiteren Tumor-spektrum zu erhalten. Der Galliumkomplex KP46 und die beiden Ru(III) Verbin-dungen KP1019 und NAMI A werden zurzeit in klinischen Studien untersucht. Ru-thenium(II)- und Osmium(II)-Aren Komplexe zeigen großes Potential zur Entwick-lung tumorhemmender Medikamente und verschiedene Ansätze wurden in dieser Hinsicht erforscht. Einige dieser Verbindungen besitzen vergleichbare oder sogar bessere Zytotoxizität in Zellkulturen als Cisplatin. Im Rahmen dieser Dissertation wurden unterschiedliche Strategien angewandt, in-klusive Koordination von Biomolekülen an das Metall-Aren Gerüst, um pharmako-logische Eigenschaften, wie Bioverfügbarkeit, Lipophilie, Löslichkeit und tumor-hemmende Aktivität zu verbessern. Im ersten Teil der Doktorarbeit werden die Syn-these und biologische Evaluierung von Ruthenium(II)- und Osmium(II)-Arenverbindungen mit von Zuckern abgeleiteten Bicyclophosphit-Liganden be-schrieben. Die Komplexe wurden in Bezug auf ihre chemische Stabilität in wässri-ger Lösung und die Reaktivität mit Proteinen und den DNA-Modellverbindungen 5’-GMP und 9-Ethylguanin charakterisiert. Verschiedene strukturelle Modifikatio-nen wie zum Beispiel Austausch der Arengruppe, des Metallzentrums oder der Ab-gangsgruppe wurden durchgeführt, um Struktur-Aktivitätsbeziehungen abzuleiten. Der zweite Teil dieser Doktorarbeit behandelt die Synthese und Charakterisierung von Ruthenium(II)- und Osmium(II)-Arenkomplexen mit 3-Hydroxy-2-pyridonen als Liganden. Das Verhalten in wässrigen Systemen, die Reaktion mit diversen Aminosäuren und die CDK2/Cyclin A Proteinkinase-Inhibition werden in Bezug auf ihre Zytotoxizität diskutiert.

Schlagwörter in Deutsch

Bioorganometallische Chemie / Ruthenium / Osmium / Aren / Antikrebs Aktivität

Dokumentenart: Hochschulschrift (Dissertation)
AutorIn: Hanif, Muhammad
Titel: From biomolecules to organometallic compounds with tumor-inhibiting properties
Umfangsangabe: 125 S.
Institution: Universität Wien
Fakultät: Fakultät für Chemie
Publikationsjahr: 2010
Sprache: eng ... Englisch
BetreuerIn: Keppler, Bernhard
BeurteilerIn: Dyson, Paul
2. BeurteilerIn: Galanski, Markus
Klassifikation: 35 Chemie > 35.60 Metallorganische Verbindungen
35 Chemie > 35.42 Präparative Anorganische Chemie
35 Chemie > 35.43 Koordinationsverbindungen, Komplexchemie
AC-Nummer: AC08456154
Dokumenten-ID: 11940
(Das PDF-Layout ist ident mit der Druckausgabe der Hochschulschrift.)

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